西咪替丁治疗肝病研究

       2004-08-20
       西咪替丁（cim）是一种组胺H2受体拮抗剂，能显着抑制胃酸分泌。近年来，cim对慢性肝炎、肝炎肝硬化显示出显着降低门静脉压力、改善血液循环、控制及预防上消化道出血等作用，引起了重视。
       ■治疗肝硬化门静脉高压研究
       门静脉高压患者除肝移植外，尚无法去除已形成的机械梗阻因素。研究发现，肝硬化大鼠及肝硬化患者血浆中组胺含量明显增高，给正常鼠和正常人输入组胺可使门静脉压力上升，应用cim可降低门静脉高压患者的门静脉压力。组胺对肝血流动力学的影响已受到重视。有人通过穿刺置管对24例肝硬化患者测定给药（cim）前及给药后的肝静脉楔入压力（WHVP），结果表明，组胺可引起肝脏血液流出道的梗阻，加剧门静脉的高压状态，应用H2受体阻滞剂能显著降低WHVP及肝静脉压力梯度（HVPG），亦说明cim能显著降低了患者的门静脉压力。应用彩色超声多普勒观察，静脉内注射cim，发现门静脉、肝静脉均明显扩张，血流速度增加，这种现象说明cim降低门静脉压力的机制在于拮抗组胺受体兴奋对肝脏血液流出道的梗阻作用。在肝功能严重损害时，血液当中组胺水平异常升高，血中组胺与血管壁上的组胺受体结合增加，加剧门静脉的高压状态。
       门静脉高压上消化道出血患者中约有25％～30％是消化道溃疡或门脉高压性胃黏膜病引起出血，由于H2受体阻滞剂可同时有效地治疗门静脉高压合并的消化性溃疡、糜烂性胃炎和食管炎，门脉高压大出血应用cim既可降低门静脉压力，又可预防出血及因出血诱发的应激性溃疡。有人应用H2受体阻滞剂进行对比观察，85例无出血肝硬化患者加服H2受体阻滞剂，住院期间无1例发生消化道出血，未用者118例中33例并发上消化道出血，占28％，两组差异显著。有人研究肝癌肝动脉化疗术，甲组75例肝动脉化疗后未使用cim，乙组333例肝动脉化疗后常规使用cim，甲乙两组上消化道出血发生率分别为14.7％及2.4％，有显著性差异。cim还能阻断壁细胞H2受体，从而消除组胺，五肽胃泌素等所致的胃酸过多，有明显促使溃疡愈合作用，又不降低心排出量，同时对腹胀、腹痛、纳差等有一定缓解作用。
       ■治疗慢性乙型肝炎研究
       很多研究结果表明，慢性乙型肝炎患者的NK细胞活性显著下降，可能是导致HBV不能清除的原因之一。动物实验及临床研究发现cim能增加NK细胞活性，打破免疫耐受，恢复细胞介导的免疫应答，抑制HBV复制，从而使部分患者临床症状和肝功能改善。有人应用cim治疗70例慢性乙型肝炎患者，治疗6个月后，ALT恢复正常者58例，占82.9％，5例胆红素大于17.1微摩尔/升均降至正常，与对照组相比差异显著（P＜0.05）。HBsAg阴转12例，占17.1％，HBeAg阴转42例，占60％。慢性肝炎患者除NK细胞活性下降外，T淋巴细胞在细胞免疫中也发挥重要作用。研究显示，肝硬化患者的Ts细胞活性增高，Ts表面具有组胺H2受体，组胺通过诱导Ts细胞而发挥免疫抑制作用，抑制白细胞介素2（IL－2）活性物质的生成。cim通过阻断Ts细胞表面的组胺H2受体而阻断组胺的免疫抑制作用，促进IL－2的生成，发挥免疫调节作用。很多学者认为，给肝硬化患者应用组胺H2受体阻滞剂是有益的。
       cim还是细胞色素P450酶类的总抑制剂。在动物实验中，cim能完全预防酒精性肝病的脂肪变性、炎症和坏死，降低血栓素B2，升高6－酮－前列腺素FIa的含量，降低脂质过氧化反应。动物实验证实，血栓素受体拮抗剂和血栓素合成酶抑制剂均能减轻肝坏死和炎症反应，同时伴有肝组织内TGF－β和TNF－αmRNA的表达减少，参与炎症反应的细胞内粘附分子（ICM－1）的表达也减少，cim通过抑制降低血栓素减轻肝坏死和炎症反应。
       过去认为，cim对肝有损害作用，但近年研究发现与过去报道持相反结果，cim在临床应用中很少引起特发性肝炎，也无引起慢性肝炎和威胁生命甚至引起死亡的报道。cim每日口服0.8～2.0克，短期（6周）或长期（1年）用药均较安全，国内外曾对大量服用cim的患者进行观察，少数患者血清ALT升高，但停药2～12周后多可恢复正常。Kruss等报道18例患者使用cim8周后，患者血清检查有1次或多次AST大于100单位/升，但大多数患者继续用药AST却可降至正常，仅4例患者AST持续升高。还有人报道9600例使用H2受体拮抗剂的患者中，无肝损害发生，动物实验也证实安全。甚至有研究用相当于患者用量的800倍药量进行动物实验，未发现急性肝损害，H2受体拮抗剂引起肝脏损害的机制认为可能与敏感患者的个体特异代谢有关。