肝脏象研究进行时

       □ 乔明琦　张惠云　魏盛　于艳红　高冬梅　山东中医药大学
       中医脏象理论是中医理论体系的核心，近10年来，国内学者一方面继续对传统文献中的肝脏象理论进行梳理、发掘，总结肝脏象理论研究成果，以发现新的理论和研究方向。另一方面，部分学者利用现代科技方法和手段对肝脏象的实质和功能机制作了探索，取得了阶段性进展，但也暴露出许多问题和有待完善的地方。
       理论探讨和文献整理
       对肝在五脏中占有重要地位取得共识。
       肝，古代前贤称之为“将军之官”。近代医家总结为，生理上有“气血调节枢纽”之说，病变上有“五脏之贼”之称，治疗上则有“肝病最杂而治法最广”之论。近年对肝脏象有关理论探讨和文献整理研究取得了诸多共识，同时也产生了一些新见解，为中医肝脏象理论加速发展提供了理论基础。代表性认识如下。
       北京中医药大学杨维益教授通过文献研究，提出肝脏象在五脏中地位于清代上升至首位的认识。
       赵永华以脏象学说为理论基础分析认为肝为生命之本：肝疏泄肾精在生命体成长过程中起调控作用，肝疏调气机是生命活力的表现形式，肝藏魂是神主宰生命活动的重要基础，肝在协调生命活动三大基本要素——精、气、神中占有枢纽地位，在养生、祛病方面具有重要作用。
       张广业等总结张锡纯肝病学术思想，认为肝主一身之里，主持气化，为全身气化之总司，脏腑功能的协调依赖于肝的气化作用。
       陈震霖通过对《素问·六节脏象论》中“五本”含义的比较分析，结合“罢极”字义，认为应将“罢极之本”解释为“藏血主疏泄”之本，才能高度概括肝脏最重要的生理功能，揭示肝脏作为人体“五本”之一的生理作用。李如辉提出“‘体阴用阳’非独肝也”的新认识。
       病因与发病研究
       提出“多情交织共同致病首先伤肝”、“肝疏泄的机制有可能是通过中枢调控”假说。
       证候和病证结合流行病学调查
       自上世纪90年代，流行病调查研究开始引入中医肝脏象研究领域。研究主要涉及中医肝脏证候分布规律，辨证规范化，肝脏象有关量表研制以及病证产生原因等。代表性研究如下。
       赵玉秋发现16种肝脏证候共934例,占18.27%,肝脏相兼证722例,占调查人数14.12%，初步了解肝脏证候构成。陈泽奇编制中医肝脏常见四证(肝阳上亢证、肝胆湿热证、肝火上炎证、肝气郁结证)的评定量表,为四证提供有效的证候识别及疗效评定工具。陈国林等通过临床流行病学调查，制订了肝阳上亢证的临床辨证标准，并用异病同证、同病异证对比的方法，寻找肝阳上亢证的辅助诊断指标。有学者持不同观点，对肝气虚证病因回顾性分析表明，其73.33% 患者均有不同程度情志因素的刺激，其中以郁怒、忧思占半数以上。肝疏泄失常应有实证、虚证之别，气衰而用不强表现出的疏泄失常当属虚证(或本虚标实)之列。
       乔明琦等概括建国以来对肝疏泄失常所致肝气郁结证文献，认识到肝气郁结不是单一证候，肝气逆、肝气郁两证来源于肝气郁结证，是从后者分化出来的两个既有联系，更需加以区别的单一证。两证是肝脏其他病证的初始阶段与变生他证的基础。此证不解，因患者体质、病因及机体状态不同，可能发展演变为肝火上炎，肝阳上亢或肝气犯胃、肝郁脾虚等证。
       在此理论指导下，参照国内经前期综合征（PMS）与相关证候诊断标准，对山东地区不同职业成年女性人群本病证临床表现进行流行病学调查后，提出“多情交织共同致病首先伤肝”假说,并对假说进行了逻辑论证。随后进行PMS病证结合证候分布规律及情志致病方式等一系列研究。研究发现愤怒和郁怒分别是导致PMS肝气逆证、肝气郁证的重要因素。多种情志交织共同致病首先伤肝是情志致病的主要方式。以情绪异常为主要症状的PMS两证患者的情绪与其个性特征成典型相关，肝气逆证组患者个性多外向气质类型和多胆汁质，情绪表现以焦虑为主；肝气郁证则多内向和抑郁质，情绪以抑郁为主。
       证候和病证生物学基础研究
       临床研究
       进一步揭示机体生物学因素在肝气逆、肝气郁两证发病机制中的作用。乔明琦等认为肝气逆证主要与甲状腺素(T3)分泌减低有关，肝气郁证则与垂体前叶促甲状腺素和甲状腺素反馈性调节失灵有关。陈泽奇等发现肝气郁结证与中枢神经对情绪调节功能异常密切相关。不同病种之肝气郁结证患者血清胃泌素水平相近。同时采用中医肝脏象情绪评定量表(Ⅱ)评估患者情绪状态，提示肝气郁结证患者的情绪状态为焦虑与抑郁并存，并同时存在血浆NT水平的变化。研究肝气(阳)虚证的病理生理基础认为血浆NE、E水平变化部分地揭示其外周交感－肾上腺髓质功能降低的原因。
       对肝气郁结证患者脑机制研究显示，肝气郁结证患者部分区域的ApEn较正常人增高。同时发现肝气郁结证患者有情绪和认知功能的改变。王玉来、王爱成等研究初步显示肝气郁结证患者不同脑区功能变化。越来越多的学者提出肝疏泄的机制有可能是通过中枢调控的假说。有关肝主疏泄中枢脑区定位，脑中枢的调控机制必将成为当今肝脏象研究的热点。
       基础研究
       在动物实验方面，乔明琦、张惠云等采用了择时挤压造模方法，建立了《雌性实验猕猴情绪评价量表》，为情志病证猕猴模型情志评价提供了客观衡量工具。对肝失疏泄始发证候肝气逆、肝气郁的微观机制进行了研究，提出了“肝主疏泄与单胺类神经递质和性激素及其调节激素有关”的假说，并进行了系列课题研究，推测肝主疏泄可能通过调节机体下丘脑、边缘叶NE、DA、5-HT等活性物质含量而呈现作用；其功能定位为脑中枢，尤其是下丘脑和边缘叶。
       业内人士也尝试建立肝郁证的造模方法，分别用“颈部带枷单笼喂养法”、“套枷锁法”、“夹尾应激加肾上腺素注射法”复制肝郁证，同时检测相关性指标，发现肝郁证状态时机体会出现血管舒缩功能的紊乱，并出现肝脏细胞的损伤。尹耀慧等的研究证明，平肝潜阳药物治疗后的甲亢肝阳上亢证大鼠下丘脑蛋白质的表达具有差异。
       肝脏象结构
       及其功能机制的研究
       “肝主疏泄”功能可能是以脑为核心的神经信息流调节机制的体现，其调控中心在脑。但具体脑区定位和调控机制、作用途径不明。
       代表性的研究有4个。
       山东乔明琦等提出肝气逆、肝气郁证候新概念，围绕PMS肝气逆、肝气郁两证开展了人群、临床、动物实验系列研究以揭示肝主疏泄科学内涵。结果表明肝主疏泄与单胺类神经递质和性激素及其调节激素有关，其调控中枢与边缘前脑为核心的部分脑区密切相关。发现额叶皮层和海马γ-氨基丁酸A受体结合活性下调是导致肝气郁证的微观机制之一,其结合活性增加是肝气逆证重要机制。研发两病证治疗新药经前平和经前舒颗粒，两药主要疗效机制为调整边缘叶、下丘脑去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）等水平变化。
       北京陈家旭等通过文献梳理，考察了《内经》以来肝脏在五脏中的地位演变，认为明清一些医家已将肝脏列为五脏的首要地位。并从现代信息控制系统理论角度探讨肝主疏泄科学内涵，提出假说：本能需求为肝主疏泄核心，动机和情绪中枢大脑边缘系统为肝主疏泄调控中枢；下丘脑－脑干－自主神经通路和交感－肾上腺髓质通路是其信息通路；平滑肌系统是肝主疏泄功能得以实现的效应器。提出“从肝论治慢性应激性疾病的调节位点在海马和皮层等边缘系统”的假说。围绕假说开展了深入研究，确立了肝脏在应激调节中的主导地位，明确中药疏肝复方通过调整海马、皮层、边缘系统中中枢内源性阿片肽及相关指标而发挥治疗效应。
       广州徐志伟等以应激作为研究肝脏象结构及其功能机制切入点，认为调节慢性心理应激反应(情志活动异常)的中枢神经生物学机制与调节下丘脑-垂体-肾上腺轴有关，涉及中枢多种神经递质及其合成酶、神经肽、激素、环核苷酸系统以及Fos蛋白表达的变化,表现出多层次、多靶点以及多环节作用特点；作用脑区涉及到下丘脑(包括不同核团)、海马、杏仁核、皮层等。并围绕下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴兴奋性的神经信号调节通路，展开了逍遥散的疏肝健脾作用机制研究。提出假说：中医学肝主疏泄，调畅情志的功能存在着一定的具体的中枢神经生物学机制。
       湖南中南大学湘雅医院黄熙等研究发现，以丘脑下部－脑垂体－肾上腺轴为核心，中医肝脏各证存在神经－体液调节失衡、血管舒缩活性物质显著变化的共同改变及各证的不同特点。认为肝血虚证患者存在下丘脑-垂体轴的功能失常，交感与副交感神经系统调节紊乱；调节血管活性物质紊乱；微循环阻力增大；细胞内第二信使类物质显著改变。疏肝解郁中药可调节抑郁模型鼠海马神经元可塑性，提高海马、额叶皮质5-HT及DA含量。柴胡疏肝散9个成分被吸收到抑郁症大鼠海马中，通过激活MAPK信号通路，发挥抗抑郁作用。功能性消化不良患者的肝郁脾虚状态明显影响加味逍遥散在血中的阿魏酸和葛根素的药动学参数。
       上述研究表明，中医的肝是现代医学多种系统部分功能的概括，上述结果提示“肝主疏泄”功能可能是以脑为核心的神经信息流调节机制的体现，其调控中心在脑。但具体脑区定位和调控机制、作用途径不明；缺乏多中心、大样本、目标明确、团队协作而产生的创新性成果，更缺乏基于系统科学理论和现代科学语言诠释的肝藏血、主疏泄的系统新知识、新理论。