哈佛大学发现四环素类药物合成新途径

       2005-05-11
       据中国医药报讯 最新出版的《科学》杂志刊载的一篇论文表明，美国哈佛大学的研究人员已经发现了可以合成四环素类药物的一条新途径。这种合成物可以杀死对其他抗生素有抗药性的细菌。
       四环素类药物曾经是得到广泛应用的抗生素，但是，细菌对它抗药性也很普遍。四环素类药物没有合成的方法，一般由链霉菌发酵液中直接制得，即使一些新的四环素类化合物也是通过半合成的方法制造的。所使用的合成原料是通过天然物质分离获得，然后进行结构修饰。这种方法极大地限制了新化合物的产生，对于四环素类新药的开发不利。
       哈佛大学教授AndrewG.Myers等经过十多年的努力，发现一种合成四环素类药物的新合成方法，可以合成不同结构的四环素类药物。
       四环素类药物有4个线性的融合环，分别为A、B、C、D环。以前的合成方法都是一步一步加成，而新方法是先合成AB环烯酮，同时合成有负碳离子的D环，然后通过特定的反应，合成ABCD环的四环素类药物。从理论上讲，反应会产生4种四环素类药物立体异构体，但实际上，主要产物是和天然四环素结构类似的非对映立体异构体。
       四环素类药物的作用关键在于与细菌细胞核糖体中很小的30S亚基结合，细菌对四环素的抗药性往往是由于细菌利用各种方法阻止这个环节，例如，细菌可以产生一种蛋白质清除核糖体结合的四环素，或者将四环素泵出细菌细胞。X-射线晶体衍射法已经揭示，四环素的某些结构可以和细菌核糖体更多的接触，所以专家认为四环素类药物如果在这方面作进一步加强，可能会解决细菌对四环素的抗药性问题。
       另外，Myers的研究小组还发现有一个类似物具有和四环素D环融合的第5个环，它不但对于革兰氏阳性细菌有抗菌作用，而且对于一些原来对四环素、甲氧西林、万可霉素等抗生素有抗药性的细菌也有效。
       有关专家表示，尽管目前采用这种新方法获得四环素类药物的比率较低，仅为5%~8%，但是至少它提供给人们一种可能的开发方向。