奥曲肽治疗糖尿病视网膜病变

       2004-09-20
       糖尿病视网膜病变（DR）属糖尿病微血管病变，其致病因素有多种。其中，多种多肽生长因子如胰岛素生长因子-1（IGF－1）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子－β（TGF－β）等均参与血管形成。研究肯定了DR与生长因子介导的增生性损害有关，用生长抑素类似物治疗有一定疗效。
       奥曲肽（octreotide，SMS201－995，简称SMS）是近年人工合成的八肽生长抑素类似物，对人体多种内分泌激素分泌的抑制强度是人类天然生长抑素（SS14）的1.3～4.5倍，其抑制效力及特异性明显提高，作用时间显著延长（SS14半衰期为2～3分钟，SMS则为113分钟），因此被广泛用于肢端肥大症及胃肠神经内分泌瘤的治疗。对于生长激素（GH）/胰岛素样生长因子－1（IGF－1）轴改变的DR治疗，也有良好效果。
       ■治疗机制
       奥曲肽治疗DR的机制可能是通过减少GH、IGF－1等激素的分泌而抑制新生血管的形成和内皮细胞的增殖，促使视网膜出血消退，并改善有视网膜病变和黄斑水肿的糖尿病患者的视力。主要为：激活生长抑素受体刺激酪氨酸磷酸化，并改变信号逆转酪氨酸激酶致癌基因的表达，还可激活酪氨酸磷酸化，阻遏生长因子受体的自身磷酸化；直接作用于成纤维细胞等靶细胞，预防新生血管的形成；可能直接通过受体后抑制，阻滞IGF－1的活性，从而抑制成纤维细胞合成糖胺聚糖（GAG）；抑制T淋巴细胞，从而抑制细胞因子的释放，减少细胞间黏附分子－1（ICAM－1）和GAG的合成，减轻免疫和炎症反应，使DR得到缓解；部分患者眼部活性淋巴细胞膜上存在生长抑素受体，奥曲肽通过受体途径发挥作用。
       ■治疗方法
       国外研究人员用持续皮下输注奥曲肽治疗DR至少1年以上，发现可减少GH分泌，且明显降低IGF－1水平，对于DR有明确的临床疗效。治疗方式一般采用间歇皮下注射，开始剂量为50微克，每12小时1次；而后增至100微克，每日2～3次。其优点是简便，患者易于接受。但血清GH波动明显，在下次给药前GH有上升趋势，且存在GH下降缓慢、所用药量大的缺点。采用持续皮下输注可减少GH水平的波动，在疗效相似的前提下比间歇皮下注射方式给药量减少，不良反应也少。但患者活动受限。
       奥曲肽治疗DR的剂量依据个人耐受程度而异。可调整至最大耐受剂量，一般在200微克/天～1500微克/天，使血清IGF－1浓度降至75微克/升；或调整至未出现副作用的最大耐受剂量。
       ■不良反应
       奥曲肽的局部不良反应包括注射部位疼痛红肿、针刺或灼烧感。长期应用的不良反应主要是引起胆结石，另有部分患者发生胆汁淤积。其他不良反应主要是胃肠道症状，如厌食、恶心、呕吐、痉挛性腹痛、腹胀、稀便、腹泻及脂肪泻。多为一过性，个别出现糖耐量减低。罕见的副作用有低血糖、低血钙、胰腺炎、胃炎、肝炎以及血小板减少等，少数长期给药者可引起持续性低血糖。
       奥曲肽用于治疗DR只是处于初步阶段，有待临床进一步研究。奥曲肽微囊缓释剂也开始应用于临床，作为缓慢释放的药物，每月或两周注射1次，临床应用前景看好。