治疗性疫苗开辟抗乙肝新途径（一）

       2005-04-07
       日前记者在采访北京地坛医院乙型肝炎防治专家郭利民教授时获悉，以该院为多中心临床试验主要负责单位的治疗性乙肝疫苗“乙克”研究项目已经完成了IIa期临床试验，目前正处于用药后的临床观察随访阶段，IIb期临床试验即将在近日启动。
       据郭利民介绍，目前国内还没有治疗性乙肝疫苗正式上市。他向记者较为系统地介绍了国内当前治疗性乙肝疫苗的研发情况。
       ■治疗性乙肝疫苗崭露头角
       郭利民教授告诉记者，目前国内主要开展了三项治疗性乙肝疫苗研制项目。复旦大学和北京生物制品研究所合作开发的乙肝抗原-抗体复合物疫苗“乙克”是其中之一。该疫苗是将乙肝病毒表面抗原（HBsAg）与高效价抗乙肝病毒表面抗原（抗-HBs）按一定的比例配制成抗原-抗体复合物，以用于慢性乙肝的治疗。疫苗研究发明人是我国著名微生物免疫学家闻玉梅院士。目前该项目已进入Ⅱ期临床试验。北京地坛医院为多中心试验负责单位。从目前的研究资料看，用血源的乙肝疫苗配制成的抗原-抗体复合物可产生比较好的治疗效果。临床研究表明，64.3%的患者血清乙肝病毒DNA转阴，43%的患者乙肝病毒e抗原（HBeAg)转阴。
       由第三军医大学和重庆啤酒公司联合开发的治疗性多肽疫苗是基于分子表位设计原理，选择HBV核心抗原免疫优势性CTL+Pre-S2B细胞表位+破伤风类毒素通用Th表位等三个核心表位合成的多肽生物制品，最近正式进入II期临床试验。
       第三个由解放军传染病中心主任张宜俊教授领头研制的治疗性乙肝疫苗业已获得国家食品药品监督管理局正式批准进入II期临床。
       据郭利民教授介绍，目前临床上抗乙肝药物的疗效都不甚满意。而从目前获得的研究结果来看，治疗性乙肝疫苗疗效较好。目前抗病毒治疗主要应用α-干扰素和拉米夫定。α-干扰素治疗慢性乙肝的近期应答率为40%~60%，用药后1年的应答率仅为20%~40%，且治疗时可发生与剂量相关的副作用。拉米夫定治疗慢性乙肝持续用药1年时，HBeAg阴转率为20%~25%，HBeAg血清转换率为15%~20%，治疗时间长易出现耐药及HBVDNA多聚酶基因酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸（YMDD）变异，停药后常导致反跳。因此，现提倡在慢性乙肝的抗病毒治疗中，应用有效的免疫调节剂，以提高人体免疫功能，打破免疫耐受。
       郭利民指出，北京地坛医院目前正在研究的治疗性乙肝疫苗“乙克”，是在“863”计划资助下，由复旦大学医学院分子病毒学实验室研制开发的，已于1997年获得国家发明专利。前期动物实验证实，这种治疗性乙肝疫苗可不同程度地清除HBsAg阳性转基因鼠血清中的HBsAg，并产生乙肝病毒表面抗体（抗-HBs），诱生g-干扰素（INF-g）及CTL。北京生物制品研究所于2000年完成了治疗性乙肝疫苗“乙克”的产品试制，并通过中国药品生物制品检定所检定，属国家生物制品一类新药。经原国家药品监督管理局批准（批件号：2002SL0038）进行临床研究。北京地坛医院于2003年2月完成了“乙克”的I期临床研究。研究结果显示，正常受试者注射“乙克”后，对治疗性乙肝疫苗30毫克、60毫克和90毫克注射剂量的耐受性均良好。
       “乙克”的II期临床试验共分为a、b两个阶段，IIa期试验的目的是观察慢性乙肝患者对不同剂量的疫苗的耐受性和治疗应答，以确定疫苗治疗的合适剂量。在IIa期研究中，北京地坛医院、佑安医院对36个病例用药后，进行了为期一年的观察，现正在进行最后的分析和数据统计。目前的试验结果表明，“乙克”的安全性良好，注射3针后受试者均能产生高水平的乙肝表面抗体，比现有的乙肝治疗药物的疗效提高2~3倍，可使相当比例的受试者出现e抗原阴转，e抗体阳转以及病毒DNA水平下降（最多达1000倍以上），并诱生有效的细胞和体液免疫应答，降低甚至清除人体内的病毒。据了解，IIb期临床试验即将在近日启动，最后的Ⅲ期临床研究有望在明后年完成。如果不出意外，预计2007年“乙克”将与广大患者见面。
       患者关心的是，这种治疗性乙肝疫苗有没有副作用？郭利民回答说，在目前已发表的临床研究报告中，没有报告治疗性乙肝疫苗有严重副作用，包括过敏反应、Ⅲ型超敏反应、肝肾毒性等。在动物实验中，用S及前S抗原或免疫复合物（IC）作为免疫原的疫苗也没有产生肝组织损伤。但因为治疗性疫苗的目的是使持续感染患者产生免疫应答，因此不能完全排除产生过度反应的可能性。所以，应该采取预防措施避免罕见副作用的发生。