抗体药物治疗肿瘤：胜算几何？

       2005-04-28
       恶性肿瘤的治疗长期以来是一个世界性的难题。随着对于肿瘤细胞信号传导途径的研究不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的相互作用，以及它们对肿瘤微环境的影响已经越来越清楚，这也使针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤治疗药物成为可能。近年来，抗体药物治疗肿瘤受到了广泛的关注，一批新药被批准上市，推动了肿瘤治疗和生物技术产业的发展。在日前举行的“癌症的靶向治疗”学术研讨会上，中国科学院上海生化及细胞所刘新垣院士和中国医学科学院、中国协和医科大学医药生物技术研究所甄永苏院士等专家介绍了抗体药物治疗肿瘤的现状和发展前景。
       ■捷报频传
       据介绍，至今全球已报道的抗体有10多万种，其中基因工程抗体有1000多种，人源化抗体有200多种。目前，国际上已有500多种抗体用于诊断与治疗，美国食品药品管理局（FDA）至今已批准18个抗体上市，其中有8个是用于肿瘤治疗的靶向抗体。
       刘新垣院士介绍说，抗体用于肿瘤的靶向治疗得益于两个关键性技术的突破，一是人鼠嵌合抗体、人源化抗体和人抗体技术及制备技术的成熟，基本上可以克服鼠源性抗体用于人体产生抗抗体的问题；同时半衰期也延长到数天，甚至可达21天之久。二是抗体库的建立和筛选以及多价重组抗体制备技术的发展，使人们能够直接获得特异性强和亲和力高的单克隆抗体，如SLAM法制备的抗体的亲和力比杂交瘤技术制备的提高了1000倍。
       甄永苏院士说，抗体药物治疗肿瘤有着独特的优势。实验研究表明，抗体对肿瘤细胞有选择性杀伤作用；有更高的疗效或较低的毒性，体内显示呈特异性分布；与肿瘤相关的分子靶点有特异性作用；对抗药性肿瘤细胞有杀伤作用。
       近年来，治疗肿瘤的抗体药物研究开发取得了突破性进展，目前已有8个产品上市销售。如，Rituxan是1997年第一个获FDA批准上市的抗肿瘤抗体药物，用于治疗B细胞性非霍奇金淋巴瘤，已治疗了30多万例病人，单药治疗总反应率为50%，其疗效与化疗治疗相同，但几乎无副作用，联合化疗有效率高达80％以上；针对血管表皮生长因子（VEGF）的抗体Avastin，使晚期结肠癌患者的生存期平均延长了5个月，FDA认为它几乎对所有的晚期结肠癌患者都有帮助，因此被批准作为晚期结肠癌的一线用药。
       此外，在目前处于临床前期、临床I期与临床II期研究与开发的各类生物技术药物中，抗体药物的品种数量位居前列。
       ■三大难题
       虽然抗肿瘤抗体药物研究有着诸多独特的优势和诱人的市场前景，但刘新垣院士认为，目前抗体药物治疗实体瘤仍存在着三大难题。
       一是实体瘤的细胞被致密的基质包裹，抗体难以穿透这一屏障。大多数实体瘤都存在淋巴回流障碍，导致间质内压力升高，阻碍了抗体进入肿瘤实质。而小部分进入实体瘤内部的抗体，首先遇到的是血管周围的肿瘤细胞而被结合，使得抗体无法到达距离血管较远的肿瘤细胞。因此，目前应用抗体药物治疗大体积实体瘤的效果仍不理想。很多研究者建议，对于实体瘤进行抗体药物治疗，主要应考虑选择将其用于肿瘤的微小残留或微转移病灶中。但是，这种疾病的治疗需要长时间及大规模的多中心临床试验才能评估其疗效，这也使抗体药物治疗实体瘤的临床应用及推广受到了一定的限制。
       二是治疗肿瘤的抗体需要量极多，要求产品纯度极高，但目前的生物工程生产比较困难，生产成本及价格均非常昂贵。据悉，使用Avastin治疗10个月将花费4.4万美元，这使它几乎成为目前市场上最昂贵的抗肿瘤药物。
       三是肿瘤细胞的异质性。目前的抗体治疗是针对肿瘤细胞的某个特异性受体，而肿瘤细胞并非均一，因此单一清除含有某种受体的肿瘤细胞并不代表治愈了肿瘤。目前一些治疗方法是在抗体中标上同位素或毒素，尽管可提高疗效，但副作用亦随着增加。因此，抗体药物治疗肿瘤依然路途艰辛，尚需做大量的研究工作。
       ■发展方向
       甄永苏院士认为，抗肿瘤抗体药物研究的主要趋势是：一降低免疫原性，研制嵌合抗体或人源化抗体，或研制小型化抗体；二提高对实体瘤的穿透性，研制小型化抗体药物，包括酶水解获得的Fab片段和Fab’片段等；三提高对肿瘤细胞的作用强度，研制高效化抗体药物，将抗体或其片段与具有极强细胞毒性的化疗药物或毒素连接制成偶联物，或制成基因工程融合蛋白。
       甄永苏院士特别强调说，临床研究与应用的结果表明，抗体药物与化疗药物联合使用可以提高疗效。其依据是：抗体药物单独使用有确定的疗效，抗体药物的毒副作用与化疗药物不同，两者的作用机制有差异，抗体药物可能提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。有报道称，抗体药物与化疗药物如阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、平阳霉素或博安霉素等，连接制成的免疫偶联物经动物实验证明有显著的疗效。2000年FDA批准用于治疗急性复发性髓性白血病的Mylotarg是由抗CD33单抗与抗肿瘤抗生素calicheamicin构成的偶联物，也是第一个获批准用于临床治疗的以化疗药物为“弹头”的抗体药物。
       抗体药物与化疗药物结合为研制新型肿瘤靶向药物开辟了广阔途径，其技术基础在于：一是抗体药物的特异性。可针对特定的单一抗原表位，具有高度的特异性，这是抗体药物发挥治疗作用的重要基础。二是抗体药物的多样性。主要表现在靶抗原的多样性、抗体结构的多样性与作用机制的多样性、可作为“弹头”的化疗药物的多样性。三是制备抗体药物的定向性。抗体药物的重要特点之一是可以定向制造，即根据需要制备具有不同治疗作用的抗体药物。可以针对特定的靶分子，定向制备相应的抗体；也可以根据需要选择相应的“弹头”药物或“效应分子”，制备相应的免疫偶联物或融合蛋白。四是特定的化疗药物与不同的抗体偶联或构建融合蛋白，可以作为一种技术平台，制备系列化的抗体药物。
       有关专家认为，随着人们对肿瘤的基因及其功能认识的不断深入，对肿瘤的发病机制也将会越来越清楚，这为肿瘤靶向治疗的研究奠定了良好的基础。新一代抗体药物将凭借其特异性与靶向性，在肿瘤治疗中发挥越来越重要的作用。