制备米非司酮SLN冻干保护剂海藻糖作用显着

       2005-08-12
       记者马艳红报道 记者日前从华中科技大学材料学院纳米药物研究中心获悉，由该中心的谢长生教授等人承担的国家自然科学基金资助项目“米非司酮固体脂质纳米粒冷冻干燥性能的研究”，取得阶段性结果。他们采用改进的高剪切乳化超声法，在不使用有机溶剂，仅添加少量表面活性剂的情况下，即制备出具有较优异性能的米非司酮固体脂质纳米粒（SLN）。值得关注的是，冷冻干燥保护剂海藻糖对冻干法生产的SLN起到较好的保护作用。这项成果对于建立SLN载体系统的稳定剂型及其长期保存开辟了新的前景。
       米非司酮，一个备受瞩目的抗孕激素药物，与其相关联的两项重要研究成果在2003年、2004年分别获得中华医药科技一等奖和国家科学技术进步二等奖。目前，国内外开展的米非司酮新剂型的研究不盛枚举。有关专家认为，将小剂量的亲脂性药物米非司酮包封于SLN中，可以提高其生物利用度。
       据谢长生教授介绍，SLN是近年来得到迅速发展的一种新型给药系统，非常有发展前景。目前最常用的制备SLN的方法是由德国Müller教授等人研制的热乳匀法和冷乳匀法。另外，乳化、分散法也较为简便，只是其对乳化剂、助乳化剂有较强的选择性。在后者的基础上，课题组将传统用于乳化、分散法的高剪切乳化超声等技术加以改进，并选择了葡萄糖、蔗糖、山梨醇和海藻糖4种多元醇作为冻干保护剂，首次对载药SLN的冻干过程进行了研究。
       谢教授解释说，在采用冻干法制备载药SLN的过程中，形成的冰晶会使脂质颗粒聚集融合，在冷冻和解冻过程中，因膜内外冰晶形成速度不同，会引起渗透压差，造成颗粒裂解，所以，在冷冻干燥过程中，应加入冻干保护剂，以减少破坏。
       研究人员按配方精密称取三棕榈酸甘油酯、表面活性剂（离子型的脱氧胆酸钠和空间稳定表面活性剂Poloxamer188）等原料，先将类脂和卵磷脂在约80℃下熔融，加入脂质模型药米非司酮至完全混熔，将加有甘油和表面活性剂的同温度的热水加入到熔融体中，再用改进的高剪切乳化超声的方法制备乳液，从而得到微呈蓝色的透明液体。随后，将其置于冰箱中迅速冷却形成SLN混悬液。其中类脂含量为5%，表面活性剂在配方中含量低于5%，米非司酮载药量约为5%（相对于脂质质量）。
       随后，取载药SLN混悬液10毫升，加入相同体积的冻干保护剂溶液，混合均匀后，使最终混悬液中脂质纳米粒的含量约为2.5%，置于冷冻干燥机中，在-50℃下低温冷冻5小时，然后在-20℃下干燥5小时，随后在室温下真空干燥48小时，即得到冻干粉末。
       研究结果表明：葡萄糖、蔗糖、山梨醇和海藻糖4组包封率分别为53%、66%、64%、75%。海藻糖在4种保护剂中是最理想的保护剂。
       另外，添加任何浓度的海藻糖的样品的包封率均远远大于不添加保护剂的试样，其中以20%浓度的海藻糖的保护作用最好。
       激光粒度测定结果表明：添加了海藻糖冻干保护剂的样品的粒度较新制备的样品有所增大，但远小于不加保护剂在同条件下直接冻干的试样，其中以添加了20%浓度海藻糖的试样粒径增加最小。
       溶出度测定则表明：不经过冷冻干燥的样品可以溶出两天时间，而冻干样品在1天内就完全溶出了。由于冻干后，包封率有所下降，因此添加20%海藻糖的试样的初期药物释放量要高于不经过冻干步骤的样品。
       值得关注的是，添加了海藻糖的试样的多分散系数小于不添加海藻糖的试样，其中以20%浓度的样品最小，只有0.121,远远小于冻干前试样的(0.246),显示出相当窄的粒径分布范围，这将有助于提高样品的长期稳定性。至于为什么冻干水化后多分散系数变小了，谢长生教授解释说，一方面可能与非常细小的颗粒在冷冻时的破裂、融合，相应地造成包封率下降有关；另一方面可能还与保护剂分布于颗粒内外，从而阻止颗粒的团聚，起到类似于空间稳定的作用。而保护剂-水-SLN的比例对冻干效果的影响，以及进一步的工艺改进，都需要在后续工作中进行研究。