万古霉素耐药菌研究现状

       2005-04-14
       近年来，由于耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）的感染增多，又发现难辨梭菌（CD）是酿成抗生素相关性的伪膜性肠炎的主要原因，使得万古霉素的应用日渐增多。随着万古霉素的大量使用，对万古霉素耐药的情况也日益增多。到目前为止，已发现耐万古霉素的菌株有两类：耐万古霉素的MRSA菌株和耐万古霉素的肠球菌（VRE）菌株。
       ■MRSA的流行情况
       虽然万古霉素被认为是对MRSA最敏感的药物，但由于万古霉素在人类中及其它糖肽类抗生素在动物中的广泛应用，导致了耐药菌株出现。美国疾病控制与预防中心（CDC）发表预测：MRSA菌株最终有可能导致产生目前常用的抗生素包括万古霉素无法治愈的许多感染性疾病。2001年李家泰等代表中国细菌耐药监测研究组(BRSSG),对1998~1999年从13家医院分离的2081株致病菌进行敏感试验,结果MRSA检出率为27.55%，院内感染(HAI)明显高于社区感染(CAI),分别为81.82%和21.84%;2003年李家泰等代表BRSSG对2000~2001年从13家医院分离805株革兰氏阳性(G+)菌,结果MRSA检出率为37.4%,其中HAI的检出率明显高于CAI,分别为89.2%和30.2%。此三项指标均高于前一检测结果。
       ■MRSA耐万古霉素的机制
       万古霉素可专一性地与细菌细胞内壁上的相应靶位结合，干扰细胞壁肽聚糖的合成而致细菌死亡。据推测，MRSA菌株的耐药机制可能在于其内在的细胞壁合成亢进。研究发现：该菌株的细胞壁比同类菌株厚1倍，青霉素结合蛋白（PBPS）较正常的高3倍，胞间质前体产量也增加3倍，这三个特点造成该菌株对万古霉素的耐受力增加。
       ■VRE的流行情况
       以前肠球菌对许多抗生素与其他抗菌药物固有耐药，对青霉素类有中度或低度敏感，而对糖肽类抗生素如万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁敏感。现在情况已发生改变，美国CDC1993年报道美国院内感染患者中万古霉素耐药肠球菌已增至13.6%。万古霉素耐药屎肠球菌(VREF)耐药程度比粪肠球菌高，1999年《抗微生物治疗杂志》（JAC）报道美国VREF从1989年的0.3%增至1993年的9%，有个别单位增至47%。这些流行病学资料提示，VRE特别是VREF引起的感染已是临床上十分严重的问题。
       国内检出的耐药率较国外低，可能是因为：国内万古霉素使用量小，在医院未普及应用；常用的自动化仪器和纸片法试验会漏检一些低水平耐药菌株。
       ■VRE耐万古霉素的机制
       肠球菌对万古霉素的耐药性由VanA、VanB、VanC、VanD四种耐药基因决定，VanD一般方法不易检测，以VanA和VanB为主。VanA位于染色质上，VanB和VanC由质粒携带。VanA和VanB菌株的耐药程度高，VanC为低水平耐药。
       万古霉素为高分子量的糖肽类化合物，通过干扰肽聚糖合成的前体物质五肽链上C未端D-Ala-D-Ala的顺序而抑制G+菌细胞壁的合成。糖肽类药物的耐药性与定居在转移子上的一套基因有关，两种主要的对该类药物产生耐药性的显性基因为VanA、VanB。广泛流行的VanA显型，已对万古霉素（MIC为64~1000毫克/升）产生高度耐药性，而VanB显型对万古霉素耐药性的水平差异很大（MIC为4~1024毫克/升），VanA和VanB两种显性共同亦参与耐药性的形成，它们使肠球菌对糖肽类药物的亲和力比较低，因此细菌细胞壁的合成不再被此类抗生素所抑制。
       ■耐万古霉素株的应对策略
       广谱抗生素在治疗复杂性混合感染中发挥了重大作用，但在多数情况下，由于其对非致病菌不加区别地加以杀伤，致使细菌为了适应环境而产生耐药性并迅速蔓延，特别是耐万古霉素的MRSA及VRE的出现，此类感染已成为临床上非常棘手的问题。为此，不少专家呼吁不要滥用抗生素，如果必须使用抗生素，就使用窄谱抗生素。目前对此对策主要是将万古霉素与氨基糖苷类抗生素药物联合应用，其次是使用壁霉素等药物替代。另外，目前不少科研人员已开始积极研制开发对付耐万古霉素的菌株的窄谱抗生素。
       利奈唑烷（Linezolid，或称Zyvox）：属于恶唑烷酮类药物，于2000年被美国食品与药品管理局（FDA）批准。该药可在细菌蛋白质合成的较早阶段起作用，具有较少的交叉耐药性，它可用于对付难以治疗的G+感染，而对革兰氏阴性（G-）菌无抗菌作用。该药作用机制独特,它可竞争性地与核糖体50S亚基上的P-位点相结合,导致肽转移酶无法与这一位点结合,抑制第一个肽键的形成，发挥抗菌作用。
       Synercid：它属于链阳菌素类药物，该药已经获美国FDA批准，用于治疗VREF引起的菌血症，以及甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）或链球菌引起的皮肤和皮肤结构感染。在欧洲，以色列和美国，针对严重G+菌感染且使用其它抗生素治疗无效的690例病人的研究表明，使用本剂7.5毫克/千克静脉注射4次治愈率为75%；对401例万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌感染病人，使用本剂7.5毫克/千克静脉注射4次，治愈率为65.8%。
       达托霉素(Daptomycin)：属于脂肽类抗生素类药物。2003年底，美国FDA经过快速审理程序批准注射用达托霉素用于治疗由一些革兰氏阳性敏感菌株引起的并发性皮肤及皮肤结构感染，如脓肿、手术切口感染和皮肤溃疡。达托霉素的作用机制与其他抗生素不同，它通过扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成，改变细胞膜的性质；另外，它还能通过破坏细菌的细胞膜，使其内容物外泄而达到杀菌的目的。因此细菌对达托霉素产生耐药性可能会比较困难。
       泰利霉素（Telithromycin）：属于酮大环内酯类（Ketolide）药物，是半合成大环内酯－林可酰胺－链阳霉素B（MLSB）家族中的第一个抗菌药物，属酮内酯类抗生素，实际上是红霉素的6-0-甲基-3-酮衍生物。它不仅对广泛呼吸道细菌感染病原体具有抗菌活性，更重要的是对目前日益常见的耐青霉素类抗生素和大环内酯类抗生素的菌株敏感，加之其半衰期长，在炎性体液及肺组织中浓度高，不易诱导耐药性，故非常适用于呼吸道感染的治疗。