β－内酰胺类抗生素的另类作用：有望治疗神经疾病

       2005-07-08
       青霉素及其他β－内酰胺类抗生素自上个世纪40年代应用于临床以来，对医学界产生了深远影响。这类抗生素通过干扰细菌细胞壁的合成而起作用，它们对多种多样感染的冲击简直是一个奇迹。来自于美国约翰斯霍普金斯大学神经学教授Rothstein等最近在《自然》杂志上报道说，除了在抗感染领域发挥重要作用外，这一奇特药物还有许多未曾开发出的治疗潜力。
       由美国国立卫生研究院等单位联合组成的协作组进行的研究结果显示，某些β－内酰胺类抗生素有可能成为治疗神经疾病（如致命的肌萎缩性脊髓侧索硬化症ALS、成人运动神经元疾病等）的良药。
       该协作组从几十万种传统化合物中筛选出已被美国食品药品管理局（FDA）批准的1040种药品或营养品（其中750种已获准应用于人体），用体外大鼠脊髓培养物进行增加谷氨酸转运的生物活性筛选，进而由27个独立的研究实验室进行与一种或多种神经疾病相关的多项试验（体外或体内），并观察其效果。
       筛选发现，15个β－内酰胺类抗生素（包括青霉素和一些新的衍生物）具有出人意料的新功能，其中头孢曲松（Ceftriaxone）可通过血脑屏障进入脑和脊髓。这些抗生素可选择性地诱发编码EAAT2谷氨酰转运体的基因转录，增加EAAT2的脑内表达，并增强其功能活性。
       ■ALS等神经疾病的致病机制
       EAAT2相当于大鼠脑内早期发现的谷氨酸转运体GLT－1，为生理显性星形胶质蛋白，对防止谷氨酸神经毒性十分重要，其功能障碍与多种急慢性神经疾病（如ALS、卒中、脑瘤和癫痫）密切相关。
       谷氨酸对多种类型的神经元（包括运动神经元）彼此之间的信号传递十分重要。运动神经元的功能是引起肌肉收缩，其过早死亡可形成ALS进行性麻痹。高位运动神经元由脑延伸至脊髓，与低位运动神经元直接形成或间接通过中间神经元形成突触联系；低位运动神经元的轴突延伸到脊髓外，并与肌肉相连结。这些神经元通过突触前细胞释放兴奋性神经递质谷氨酸交换信息。谷氨酸由一个运动神经元末梢释出，然后与低位运动神经元表面表达的受体结合，使其激活。谷氨酸受体活化可触发膜局部去极化，并产生下传到神经元全长度的电脉冲，在此引发另一个致肌肉收缩的神经递质释放。
       在脊髓中，一种非神经元支持细胞——星形胶质细胞在此信号通路中起关键作用：通过指状突起插入到两个运动神经元之间的突触相邻处，从而迅速封闭谷氨酸信号。指状突起的表面有EAAT2谷氨酸转运体，它们起着谷氨酸泵的作用，可有效地回收释出的谷氨酸，从而使谷氨酸信号迅速终止。
       突触中谷氨酸水平过高及所引起的神经元反复电活动可导致神经元的兴奋性毒性损伤，这是多种神经疾病（包括卒中、脊髓损伤和ALS）的特征。兴奋性毒性是罕见的家族性ALS（由编码超氧化物歧化酶的基因变异引起）与常见的散发性ALS的共同原因之一。Rothstein教授在上个世纪90年代初的研究证实，散发性ALS病人脑脊液中的谷氨酸增多。同样，在家族性ALS大鼠模型中还发现，动物脊髓中分布着运动神经元的区域有EAAT2局灶性丢失。虽然获准治疗ALS的惟一药物riluzole（一种谷氨酸拮抗剂）的作用机制的确可限制突触谷氨酸的释放，但其疗效却令人失望，该药只能使ALS病人多存活3个多月。
       ■β－内酰胺类抗生素对神经疾病的治疗作用
       Rothstein等的重大发现为更有效地治疗ALS及其他神经疾病提供了全新的希望。头孢曲松可诱发星形胶质细胞表达的谷氨酸转运体增加，并在脊髓培植物中促进谷氨酸的清除。更为重要的是，头孢曲松可使ALS小鼠模型的肌力衰退减缓，小鼠存活时间延长。
       由谷氨酸清除的增加所获得的任何裨益亦适用于其他类型的兴奋毒性的神经损害，如伴有血流减少的缺血性卒中。头孢曲松介导的谷氨酸清除的增加可使因缺氧所致的神经元死亡得以减少，至少在细胞培养中是这样。
       从ALS小鼠及其他神经疾病模型中获得的令人鼓舞的临床前资料促进了三期合并的临床试验的进行，近日有望开始头孢曲松安全性和治疗ALS有效性的研究。协作组的研究体现了由开始进行药物筛选（2000年初）到可能临床实用的少见的快速周期。这反映了筛选FDA已批准药物（对其安全性概况已有了解）的主要优点。
       药物毒性的排除耗时费钱，且最终常常成为阻碍有希望的新药开发的因素。一旦出现不良副作用，就使药物面临挑战，即使在多中心临床前和临床试验后也是如此。最近确认的常用抗炎药可增加心、脑卒中危险性的例子就是一个教训。而以1928年发现的青霉素为首的β－内酰胺类抗生素则与此相反，已成为当今世界应用最广的药物之一。尽管有关头孢曲松长期应用安全性的资料尚需进一步收集，但其安全性的最佳提示是人类安全应用的历史。
       我们有理由相信：上个世纪的老药β－内酰胺类抗生素有可能异军突起地迎接本世纪的巨大挑战之一：减缓迄今全世界正在尽最大努力但亦未能奏效的神经疾病的发展。