高分子载体在淋巴靶向制剂中的应用

       2004-09-24
       近年来，利用淋巴系统转运药物研究淋巴靶向给药已引起人们极大的关注。淋巴靶向给药不仅可提高抗癌药物的疗效，同时也可提高口服大分子药物的吸收或达到黏膜免疫的目的。淋巴靶向给药研究较多的是高分子靶向抗肿瘤药物，其重点在于寻找选择性更强、治疗效果更好的载药体系。通过制剂学的手段，如应用乳剂、脂质体、纳米粒等给药系统可以达到良好的淋巴靶向效果。
       淋巴靶向给药载体的选择应以生物降解性物质为主，目前用于靶向淋巴给药系统的生物降解载体主要有两大类：天然载体，如白蛋白、球蛋白、右旋糖酐、乳糜微粒、低密度蛋白、内因子和各种抗体；合成载体，如环糊精、多糖与离子间的配位物、明胶、聚乳酸类、聚丙烯酸酯类等。本文就高分子载体在淋巴靶向制剂中的应用进展作一综述。
       ■高分子偶联前体药物
       淋巴靶向给药研究的热点是将大分子物质与抗肿瘤药物偶联成高分子前体药物。作为载体的大分子物质主要包括多糖如右旋糖酐、甲壳胺和多肽类的聚谷酰胺、聚天门冬酰胺等。通过淋巴细胞能特异性摄取具有一定大小偶联物的特性，将偶联物浓集于靶组织区域。这种偶联物由于分子体积较大，不能透过毛细血管壁进入血液，只能被网状上皮细胞或巨噬细胞通过胞饮作用整体摄入细胞内，然后在酶的作用下水解出活性物质，起到杀死肿瘤细胞的作用。因而这类高分子载体靶向药物最适于淋巴结处肿瘤或淋巴转移肿瘤的治疗，且载体本身无抗原性。
       右旋糖酐（T10～500）是亲淋巴系统的大分子物质，相对分子量为77,000，可与药物偶联吸附形成性质稳定的偶联物（前药）。局部注射后，可选择性地被网状上皮细胞或巨噬细胞通过胞饮作用摄取进入淋巴系统，而不会透过毛细血管壁进入血液，在体内很快被代谢，具有无毒无滞留的特性。
       将氟尿嘧啶的亲脂性衍生物1-己基氨甲酰-5-Fu（氟尿嘧啶）用β-环糊精进行包合，并加入穿透促进剂，大鼠直肠给药后，5-Fu可选择性地释放于淋巴内，为治疗直肠、结肠恶性肿瘤提供了新的手段。
       白蛋白带负电荷时在受体介导下可被淋巴吸收，且吸收速度与所带的负电荷相关，如琥珀酸-人血清白蛋白和乌头酸-人血清白蛋白。免疫组化表明，负电荷白蛋白可到达淋巴结的胚胎中心和卵泡周围，不仅本身对艾滋病病毒的复制有抑制作用，而且还可作为抗艾滋病药的载体。
       ■乳剂
       乳剂经局部注射后能定向进入淋巴循环，并有缓释药物的功能。根据淋巴管的结构特征，组织间隙中的高分子物质及乳剂的油滴在淋巴转运时几乎没有障碍。如将抗癌药物包入W/O乳剂水相并将水相胶凝，将其注射于组织，很少向血液渗漏。注射后15分钟，可见扩散到肌纤维中的直径为30～40微米的油滴，内包含l～3微米的固体微粒，同时附近淋巴结也出现有10微米以下的油滴。
       乳化剂的种类和用量对淋巴靶向有较大影响，如以卵磷脂作乳化剂制备微乳，主要被单核-巨噬细胞系统吞噬而靶向于肝和脾；改用泊罗沙姆（poloxam鄄er）338作乳化剂，则可避免被吞噬，而使炎症部位的微乳量大大提高。
       ■脂质体
       脂质体具有类细胞结构，进入体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布。脂质体在淋巴中稳定，靠巨噬细胞的吞噬进入淋巴结，而后被溶酶体破坏。用于靶向给药脂质体的高分子材料主要有磷脂和胆固醇。
       脂质体的组成对淋巴靶向也非常重要。研究显示，虽然卵磷脂-磷脂酰甘油(EPC—EPG)和卵磷脂-磷脂酰丝胺酶(EPC-PS)均带负电荷，EPC-PS的淋巴结摄取量却显著高于EPC-EPG，而EPC-EPG和EPC无显著性差异。
       对脂质体进行亲水性修饰可促进其穿过组织间隙水通道的转移。国外研究用聚乙二醇（PEG）2000和PEG5000分别对卵磷脂-胆固醇（EPC-Chol）和二棕榈酰磷脂酰胆碱-胆固醇（DPPC-Chol）脂质体进行修饰，发现PEG修饰可提高脂质体在注射部位的吸收，但局部淋巴结摄取率却随PEG分子量的增大而显著降低。这是由于PEG脂质体的淋巴结摄取仍主要靠巨噬细胞的吞噬，脂质体表面亲水性增大后不易被巨噬细胞识别。
       ■纳米微粒
       当高分子化合物粒子直径降到纳米级后可表现出一些独特的效应，具体体现为粒子表面积巨增，吸附能力增强，稳定性大大提高。同时，由于恶性肿瘤细胞膜的通透性增加，纳米级微粒较其他微粒更易进入肿瘤细胞内。因此，在众多的靶向制剂中，纳米微粒以其良好的稳定性、缓释性、靶向性和表面可修饰性而备受关注。
       目前，用于纳米药物运载系统的载体都是可在体内生物降解的高分子化合物，主要有聚丙烯酸酯类、聚乳酸（PLA）、乳酸-乙醇酸共聚物、白蛋白等。其中，PLA具有很好的生物相容性和生物降解性，在体内能分解为乳酸，并很快转为CO2由肺排除。同时，由于聚乳酸在形成微粒前已经聚合而成高聚物，相对于单体的载体材料而言，它是通过药剂学方法将药物包裹、镶嵌或吸附于载体材料中间形成的载药纳米微粒，而不是发生聚合反应而载药，因此不会影响药物的活性，药物随着聚乳酸的降解而不断释放。聚乳酸的降解速度与其分子量的大小有密切关系，分子量越小，降解速度越快，释药越快，其变化可在几小时至30天之间。
       纳米粒用高分子化合物包衣可满足淋巴靶向给药的需要，如对聚乳酸-聚羟乙酸（PLGA）纳米粒用聚乳酸-聚乙二醇（PLA-PEG）共聚物包衣，皮下注射后，纳米粒可明显地向淋巴结聚集。
       综上所述，淋巴靶向给药系统以其独特的体内过程为淋巴系统疾病的治疗提供了有效的途径。随着药物载体研究的不断发展，淋巴靶向给药研究已取得了很大的进展。高分子偶联、乳剂、脂质体、纳米粒都可增强药物的淋巴靶向性，并且可以达到缓释、降低不良反应的目的。而选择一些生物相容性更好的可生物降解的淋巴靶向材料，尤其是高分子天然物质进行载体修饰对于淋巴靶向给药研究更具有重要意义。