抗血小板新药替罗非班

       2004-11-24
       盐酸替罗非班为一高效可逆性非肽类血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，作用机制独特、治疗急性冠脉综合征疗效确切，安全性好，是一种极有发展前途的抗血小板新药。
       ■药理作用
       近年来，在血小板分子和细胞生物学方面研究取得的重大进展之一，是认识到纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合是血小板聚集的最终共同通路，血小板活化可诱导GPⅡb/Ⅲa受体发生构象变化，导致受体与纤维蛋白原的亲和力明显增加，结合的纤维蛋白原可使血小板发生交联，引起血小板聚集。因此，不论血栓形成的原因如何，血小板的活化、粘附和聚集是动脉血栓形成过程中的关键步骤，其中GPⅡb/Ⅲa受体在血小板聚集和血栓形成过程中起着重要作用。
       替罗非班竞争性抑制纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体的结合，抑制血小板聚集、延长出血时间、抑制血栓形成。研究表明，替罗非班对各种刺激因素诱发的血小板聚集都有效，对急性冠状动脉综合征(不稳定型心绞痛、心肌梗死)和行冠状动脉内介入治疗的病人均有抑制血小板聚集的作用，其抑制作用与剂量成正比。由于替罗非班强有力的抗血小板聚集作用，可使其延迟或抑制血栓形成，缩小形成血栓的大小；持续静滴可使血栓形成不易阻塞血管,并促进再灌注的形成。
       ■药代动力学
       替罗非班持续静滴给药，1小时后血浆浓度达稳定状态，血药浓度峰值与静脉输注期间稳态血药浓度相近。血浆蛋白结合率为65%，稳态分布容积为22～42升,半衰期约两小时，需持续静滴以维持临床疗效。药物在体内很少代谢，主要以原形经肾脏或胆汁(有肝肠循环)排泄，尿、粪排泄率分别为给药剂量的65%和25%。
       ■临床应用评价
       替罗非班临床应用指征为急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介入治疗前预防用药。大量临床研究表明替罗非班可减少急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介入治疗后冠心病事件发生率，改善病人症状和预后。一项对3232例急性冠状动脉综合征病人的多中心、随机、双盲、对照试验结果显示，替罗非班组Q波性心肌梗死、猝死和难治性心肌缺血发生率为3.8%，与肝素治疗的对照组（发生率为5.6%）比较降低33%(P=0.01)；其中替罗非班组心肌梗死发生率为0.9%，对照组为1.4%，发生率降低了36%；替罗非班组难治性心肌缺血发生率为3.5%，对照组为5.3%，发生率降低了35%。另一项对2141例不稳定型心绞痛或急性心肌梗死行冠状动脉内介入治疗的病人，采用多中心、随机、双盲、对照试验的结果显示，治疗组两天内心肌梗死发生率为4.2%，肝素对照组用肝素治疗，其发生率为5.7%，治疗组比对照组降低39%(P=0.039)；治疗组在两天、7天和30天内需再次冠状动脉内介入治疗的发生率较对照组分别降低40%(P=0.002)、30%(P=0.016)和24%(P=0.052)。
       ■不良反应与注意事项
       替罗非班的常见不良反应有出血，如颅内出血、腹膜后出血和心包积血，其他尚有恶心、发热、头痛、皮疹或荨麻疹，血红蛋白、红细胞压积、血小板数目减少，尿粪隐血发生率增加。不良反应发生程度一般均较轻微，无需治疗，停药后即可消失。使用时须严密观察出血等副作用，并监测出血时间。当与肝素或阿司匹林合用时，可使出血时间更加延长。由于替罗非班对血小板聚集的抑制作用是可逆性的，当停止给药3小时左右以后，出血时间可恢复到正常。严重肾功能不全患者应用时其血浆清除率可降低50%以上，因此需减少用药剂量，减慢输注速率。哺乳期妇女在用药期间应停止哺乳。下列患者禁用本品：对本品过敏者；有活动性出血、血小板减少症及出血史者；有颅内出血、颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤及有急性心包炎史的患者；用本品前1个月内有中风史或有任何出血性中风发作者及行主要器官手术者或有严重外伤需手术治疗者；有分割性支脉瘤史、严重高血压以及同时服用其他静脉用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的患者。