抗精神分裂症新药齐拉西酮

       2004-12-14
       齐拉西酮（ziprasidone）是一种新型多巴胺D2受体和血清素2受体的有效拮抗剂，适用于治疗精神分裂症。
       ■药代动力学
       志愿者服用本品5毫克后，峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）和半衰期（T1/2）值分别为12纳克/毫升、5小时和3.2小时。3组志愿者（每组6人）单剂量服用本品20毫克，平均Cmax、Tmax和T1/2值的范围分别是27～60纳克/毫升、3.8～4.8小时和4.0～4.7小时，在多剂量用药后1天达到稳定状态。稳定状态下用药5毫克和60毫克的Cmax值分别是15纳克/毫升和139纳克/毫升，T1/2值分别是4小时和10小时。本品能够代谢为临床上无活性的代谢物。在对8名男性志愿者的研究中，在高脂肪饮食后而不是在空腹条件下，立即口服20毫克齐拉西酮导致最高的全身暴露（Cmax分别为85.5纳克/毫升和51.3纳克/毫升，药时曲线下面积AUC分别为627.2纳克·小时/毫升和371纳克·小时/毫升。
       ■不良反应
       在一项对302名精神分裂症患者的临床研究中，给本品80毫克/天或160毫克/天后，最常见的不良反应是头痛（17.0％～30.8％）、嗜睡（18.9％～19.2％）、眩晕（9.4％～16.3％）、恶心（6.7％～14.2％）和消化不良（9.4％～13.5％）。1.9％～6.7％的患者出现锥体外系症状。总的说来，本品耐受性良好，引起不良反应的总发生率和严重程度与安慰剂相似。
       ■药物相互作用
       本品的浓度只有在超过临床有效浓度1000倍以上时才能在体外抑制细胞色素酶P450CYP3A4和CYP2D6。齐拉西酮与酮康唑（CYP3A4的抑制剂）或卡马西平（CYP3A4的诱导剂）同时给药，没有引起用药者的相关临床变化。此外，本品也不会抑制右美沙芬（CYP2D6的一种底物）的代谢。在一项公开并设置安慰剂对照的研究中，评价了齐拉西酮对于锂稳定水平的影响，每天两次给药齐拉西酮20～40毫克，同时每天1次或两次给锂450毫克，在统计学和临床上都没有引起后者药代动力学的明显改变。
       ■临床研究
       在一项为期3周、多中心的随机试验中，210名双极情感障碍患者给药齐拉西酮或安慰剂。本品从基线的改变在以下的评估中显著高于安慰剂：情感障碍一览表和精神分裂症躁狂量表；临床整体印象的严重性表；正负综合征量表以及功能的整体评价。齐拉西酮对发作的改善很迅速，在第2天就观察到了显著差异。在另外一项对195名躁狂阶段双极情感障碍患者为期3周的研究中，齐拉西酮与安慰剂相比，躁狂量表得分方面获得显著改善。
       另外一项双盲研究比较了齐拉西酮和安慰剂治疗139名精神分裂症或分裂情感性障碍患者的疗效。在28天的齐拉西酮40毫克/天或120毫克/天治疗后，齐拉西酮120毫克/天治疗组简明精神病评定量表总得分降低超过30％的数量（48.8％），显著高于齐拉西酮40毫克/天治疗组（37.2％）或安慰剂组（25.5％）；各组临床整体印象严重性得分为1～2的分别为33.3％、20.9％和12.8％。根据一项对294名精神分裂症患者的随机、双盲并设置安慰剂对照的研究结果，齐拉西酮降低了1年内的精神病复发率（治疗组6％复发，安慰剂组35％复发）。齐拉西酮治疗患者的负综合征和功能在研究期间持续改善。所有这些结果与安慰剂比较都具有统计学上的显著差异。