中药对肿瘤细胞MDR的逆转作用

       2005-03-11
       肿瘤细胞的耐药性限制了化学药物的治疗效果，是化疗失败的主要原因。据统计，90％以上接受化疗的肿瘤患者的死亡与耐药有关。根据肿瘤细胞的耐药特点，耐药可分为原药耐药(PDR)和多药耐药(MDR)两大类。前者指仅对诱导药物产生耐药性而对其他药物不产生交叉耐药性；后者指肿瘤细胞对某种化疗药物产生耐药性，对其他结构上无关、作用机理各异的化疗药物也产生交叉耐药性。
       有关MDR的形成机制近年来已成为国内外学者研究的热点之一。并相继开发出各种逆转剂，如tariquidarXR9576，zosuquidarLY335979等，但这类药物毒副作用明显。因此，人们开始从中草药中寻求有效成分或复方以逆转MDR，并已初见成果。
       ■钙通道阻滞
       一些中药如川芎、丹参、赤芍、大黄、桃仁、补骨脂、人参等具有钙通道阻滞作用，我国学者受到钙通道阻滞剂异搏定抗多药耐药作用的启发，做了大量中药逆转MDR的研究。证实中药钙离子通道阻滞剂人参皂苷单体(Rb1)可以逆转白血病多药耐药细胞系(K-562/HHT)的多药耐药性，并呈剂量依赖性；双苄基异喹啉类生物碱是具有钙通道阻滞作用的中药单体，在体外实验中有MDR逆转活性，其作用机理与异搏定相似，均有膜调节作用。
       汉防己甲素是一种类钙拮抗剂，江苏省镇江市第一人民医院许文林等发现它在体外能提高柔红霉素、长春新碱等杀灭白血病细胞的能力，抑制细胞的MDR特性；临床试验也证明，汉防己甲素具有对化疗药物的增效作用，其作用机理可能是逆转MDR，并能降低化疗药物引起的毒副作用。此外，也有报道显示汉防己甲素逆转MDR与细胞膜P-糖蛋白（P-gp）有关。
       ■影响P-gp表达水平
       南京医科大学附属南京第一医院田韧等观察了42例被临床判断为对化疗药物不敏感的晚期胃癌患者。他们将这些患者随机分为单纯化疗组、榄香烯乳联合化疗组及单纯榄香烯乳治疗组3组。结果表明，3组的缓解率不同，并且有显著性差异，提示榄香烯乳能逆转肿瘤的MDR。
       北京中医药大学东直门医院胡凯文等证明浙贝母中的主要活性成分贝母乙素的盐酸盐在无细胞毒剂量下，能使阿霉素对P-gp过度表达的多药耐药细胞株的杀伤活性提高5倍，能降低细胞膜上P-gp的表达，增加胞内化疗药浓度，而且其化学结构完全不同于异搏定等。
       ■其他
       中国中医研究院胡艳平等证实川芎嗪(TMP)具有逆转肿瘤细胞MDR的作用。他们在建立阿霉素(ADR)小鼠艾氏腹水癌(EAC)产生MDR的体内模型基础上，观察到TMP和维拉帕米(VP)改变谷胱甘肽-S-转移酶(GST)活性，纠正MDR，但并不影响对化疗敏感的细胞活性。用5，5-二硫对硝基苯甲酸(DTNB)直接法测定谷胱甘肽过氧化物酶(GST-Px)活性，结果显示TMP与ADR合用能显著降低EAC-/Adr内GST-Px活性，并具有剂量依赖性。
       第四军医大学西京医院梁蓉等发现在非细胞毒性范围内，TMP能增加肿瘤MDR细胞对多种化疗药物的敏感性。其逆转效果与化疗药物种类有关。并推测TMP逆转MDR机制主要是通过降低细胞凋亡相关基因bcl-2水平而促进耐药细胞凋亡；通过下调P-gp蛋白表达以增加细胞内化疗药物浓度。
       南京医科大学的潘启超等对粉防己碱、蝙蝠葛碱等进行研究发现，它们均能增加ADR对耐药MCF-7/ADR细胞的细胞毒作用，增加ADR在MCF-7/ADR细胞内的积累，而对敏感的MCF-7细胞无影响；另有研究发现粉防己碱可逆转MCF-7多药耐药细胞的抗凋亡作用。