肠球菌属感染的药物选择

       2004-05-19
       肠球菌属细菌为条件致病菌，可以引起人体多种组织脏器的严重感染。近年来肠球菌属细菌所致的感染有不断增加的趋势，已成为医院感染的重要致病菌。而且，从临床标本分离的肠球菌属细菌中有许多为多重耐药菌株，特别是氨基糖苷类高水平耐药肠球菌（HLAR）以及耐万古霉素肠球菌（VRE）的出现，给临床治疗带来了很大的困难。现将其抗菌药物的选择简单阐明如下：
       肠球菌体外药敏显示对氨苄西林保持相当的敏感性，对氨苄西林的敏感率在80％～85％，对万古霉素敏感，耐药率不超过5％，提示治疗肠球菌感染时经验治疗仍可选择氨苄西林作为首选药物，对于肠球菌重症感染可联合万古霉素。
       对于耐万古霉素的肠球菌中的VanA型，由于对万古霉素或替考拉宁均耐药，如菌株对青霉素和氨基糖苷类（庆大霉素或链霉素）均具一定的敏感性，则以氨苄西林或甲氧西林与后者合用；如菌株对青霉素耐药，则可用头孢曲松或头孢噻肟替代，并合用氨基糖苷类或环丙沙星。VanB型对万古霉素耐药而对替考拉宁敏感，故可采用替考拉宁与氨基糖苷类或环丙沙星联用。而耐万古霉素的肠球菌的出现，使此类感染已成为临床上非常棘手的问题。为此，不少专家呼吁，不要滥用抗生素，避免无指征滥用广谱抗生素，如果必须使用抗生素，就使用窄谱抗生素。目前不少公司已开始积极研制开发对付耐万古霉素菌株的窄谱抗生素。
       ■（口恶）唑烷酮类
       由法玛西亚普强公司研制的利奈唑胺（Linezolid）属于此类。于1999年底在美国和英国提交申请，于2000年4月18日被美国食品和药物管理局（FDA）批准。它可作用于翻译的起始阶段，与核糖体50S亚基结合，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质合成。利奈唑胺与其他抑制蛋白质合成的抗菌药物形成交叉耐药很少见，且在体外不易诱导细菌耐药性的产生。
       利奈唑胺可用于对付难以治疗的革兰氏阳性菌感染，对革兰氏阴性菌无抗菌作用。利奈唑胺对于对甲氧西林敏感和耐甲氧西林葡萄球菌、对万古霉素敏感和耐万古霉素肠球菌、对青霉素敏感和耐青霉素肺炎链球菌均显示了良好的抗菌作用，对厌氧菌亦有抗菌作用。
       ■链阳菌素类
       由罗纳普朗克公司开发的Synercid属于此类。Synercid已经获美国FDA批准，用于治疗万古霉素耐药性粪肠珠菌（VRE）引起的菌血症，以及甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）或酿脓链球菌引起的皮肤和皮肤结构感染。该药有效成分为达福普汀（dalfopristion）和奎奴普丁（quinupristin），两者的比例为7：3，这两种组分合用对革兰氏阳性菌有明显的协同作用。其作用为抑制蛋白质的合成，达福普汀和奎奴普丁与细菌核糖体转肽酶结合，奎奴普丁通过阻止aa-tRNA与核糖体的结合及肽键的形成而阻断肽链延长，而达福普汀可能干扰多肽链释放，奎奴普丁还可能通过改变核糖体的构型使达福普汀与核糖体亲和力增强。
       Synercid对革兰氏阳性菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐糖肽类抗生素屎肠球菌、耐青霉素肺炎链球菌等都有广谱抗菌活性，对部分厌氧菌如消化链球菌属、脆弱拟杆菌和个别革兰氏阴性菌如黏膜炎莫拉氏菌、奈瑟氏球菌属、流感嗜血菌等也有抗菌活性，但对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌等无抗菌活性。
       ■脂肽类
       由美国礼来及Cubist公司开发的达托霉素（Daptomycin）属于此类。达托霉素的确切抗菌机制尚不完全明了，可能通过多个方面破坏细菌胞膜的功能起到杀菌作用，但并不渗入胞浆。胞膜上的达托霉素结合蛋白（DBPs）为其作用靶位，其可能的作用机制包括抑制糖肽的合成，抑制磷脂壁酸的合成以及耗散胞电位的作用。
       达托霉素的抗菌活性包括了绝大多数的临床革兰氏阳性菌，对革兰氏阴性菌无作用。达托霉素对耐药株的抗菌活性与传统的敏感株相似。另外，对敏感株的最小抑菌值，达托霉素要比万古霉素低4倍。达托霉素被定位于治疗严重革兰氏阳性菌感染，有研究证明该药对耐药菌包括万古霉素耐药肠球菌有明显活性。
       ■酮内酯类
       系红霉素A之衍生物，由HMR公司开发的泰利霉素（Telithromycin）属于此类。该类药对酸更稳定，更难于发展耐药性。泰利霉素在体外表现出对大环内酯类抗生素敏感菌株的活性较红霉素和克拉霉素强4～8倍，且对耐青霉素和大环内酯类抗生素菌株也有效，并对所有诱导型耐大环内酯类－林可酰胺类－链阳菌素类抗生素球菌如葡萄球菌、肠球菌和肺炎链球菌等菌株亦有良好的作用。
       总之，由于肠球菌属细菌为医院重要的条件致病菌，并极易获得耐药性，因此制订合理的抗生素给药方案，合理使用抗生素，采取有效措施控制肠球菌耐药性的发展以及开发更加有效的抗生素已成为广大医药工作者面前的一项重大课题。