中药诱导肿瘤细胞凋亡机理

       2004-07-15
       细胞凋亡（apoptosis）或称程序化细胞死亡，是细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，自己结束其生命的过程，最后细胞脱落离体或裂解为若干凋亡小体，被其他细胞吞噬。近几年，应用中药干扰肿瘤细胞生长、代谢、增殖等过程，最终触发肿瘤细胞发生凋亡，成为有望治疗肿瘤的新途径。中医药诱导肿瘤细胞凋亡机理研究已成为肿瘤学领域的热门课题。
       ■对肿瘤细胞的直接杀伤作用
       实验研究证实，某些中药的抗肿瘤作用是通过细胞毒作用损伤DNA而发挥效力。如冬凌草、大黄、茯苓、人参、三七等均有良好的损伤DNA而抗白血病作用。从细胞凋亡角度分析，其作用与直接杀伤细胞引起的坏死不同，而是使白血病细胞遵循一定程序的较慢的细胞程序性死亡（PCD）。研究中药对肿瘤作用机制发现，苦参碱抗癌机制主要在于它以肿瘤细胞的DNA作为敏感的靶点。毛叶茶提取物ECPC能够诱导肿瘤细胞DNA断裂损伤。紫杉醇通过抑制肿瘤细胞有丝分裂诱导细胞凋亡。新疆紫草对多种肿瘤有抑制作用，其可选择性地抑制DNA拓扑异构酶来介导凋亡。槲皮素、莪术等体外实验电镜下可见凋亡小体，电泳分析DNA片段亦可证实细胞凋亡的存在。以上实验证明了这些中药对肿瘤细胞的直接杀死作用与诱导肿瘤细胞凋亡有关。
       ■阻滞肿瘤细胞增殖周期
       肿瘤细胞增殖周期可分为DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）及有丝分裂期（M期）四个期。在细胞分裂后进入G1期前存在一个相对静止期（G0期），此期是决定细胞继续进行分裂或发生分化的重要阶段。研究表明，许多中药的有效成分能够作用于细胞周期的某一环节，而使细胞增殖周期受阻，诱导其发生凋亡。
       有些中药通过阻滞G1期诱导凋亡。研究表明，蛇葡萄素、槲皮素等对多种肿瘤有较强的抑制作用，其抑癌机制是能够阻滞细胞G1期向S期的进程，形成G1期阻滞，造成G1期细胞堆积阻滞并阻断细胞的DNA合成和复制，起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。有研究表明，姜黄素对肝癌细胞系SMMC－7721细胞有显著的生长抑制作用，姜黄素呈剂量依赖性地将细胞聚集在S期，使药物作用于DNA的位点增加，易于引起基因表型的改变，从而影响细胞的代谢与功能，导致细胞凋亡。人参皂苷可使SMMC－7721细胞G1/G0期进入S期，同时阻止S期细胞进入G2/M期，抑制癌细胞增殖。
       ■影响肿瘤基因表达
       肿瘤的发生是癌基因的激活与抑癌基因的失活共同作用的结果。应用药物使异常表达的癌基因得到逆转、关闭或降低其表达水平即可达到治疗肿瘤的目的。中药诱导肿瘤细胞凋亡研究，主要局限于P53、C－myc、Bcl－2家族等几个重要的基因。研究证实，原癌基因如Bcl－2是最重要的抑制肿瘤细胞凋亡的基因。中药扶正荡邪合剂可使DNA断裂并抑制Bcl-2表达，从而诱导肝癌腹水肿瘤细胞凋亡，因而具有抗癌活性。另有研究发现，益气养阴方、健脾理气方诱导肿瘤细胞凋亡与抑癌基因Bcl－2的表达下调和Bax基因上调有关。中药丹参能使C－myc高蛋白水平表达而诱导狼疮成纤维细胞发生凋亡；丹参酮能抑制SMMC－7721细胞的C－myc癌基因蛋白表达；榄香烯可诱导多种肿瘤细胞发生凋亡，其作用机制可能与癌基因Bcl－2、C－myc表达减少，P53表达增加有关。
       ■促进肿瘤细胞分化
       肿瘤细胞在诱导分化因子的作用下，可使恶性表型受到抑制，甚至可逆转为正常细胞的基因表型，恢复某些正常功能。目前已知环腺苷酸cAMP和环鸟苷酸cGMP是生物细胞增殖和分化的重要调控物质。有研究表明，应用百龙片（白英、黄芪、龙葵等）可使人胃癌MGC80－3细胞内cAMP水平蛋白激酶A（PKA）活性升高，使甘油二酯（DG）含量下降，蛋白激酶C（PKC）活性降低，降低和阻断了DG－PKC信号传递，使细胞DNA不能合成，抑制了细胞增殖分裂。许多中药及有效成分均具有良好的诱导分化作用，如丹参酮、人参皂苷Rh2、苦参、葛根、三七、金荞麦等通过分化诱导肿瘤细胞凋亡而发挥抗肿瘤的作用。
       ■激活细胞因子及调节激素水平
       研究证实，某些中药如枸杞子、灵芝、黄芪、当归、党参等可通过诱生白细胞介素－2（IL－2）、干扰素（IFN）等细胞因子，诱导淋巴因子激活杀伤细胞（LAK细胞）凋亡或增加肿瘤坏死因子（TNF）诱导凋亡的能力。中药复方如小柴胡汤能直接诱生TNF，可能通过激活Zn2＋敏感的核酸内切酶，裂解肿瘤细胞DNA介导凋亡发生，也有可能与相应的受体结合，激活caspases诱导凋亡，其确切机制还尚不清楚。
       激素也可引起某些肿瘤细胞凋亡，一些中药如人参、党参、刺五加等可刺激机体分泌肾上腺皮质激素；甘草、甘草甜素等具有分泌糖皮质激素作用。这些中药可使体内激素水平升高，推测其有诱导细胞凋亡作用，对治疗激素敏感性肿瘤可应用该类中药。
       总之，中药可通过多种途径诱导肿瘤细胞凋亡。如何筛选中药有效成分及有效组方来达到诱导肿瘤细胞大量凋亡的目的，使肿瘤消退或逆转肿瘤，仍需要更深层揭示，研究中药抗癌的作用机制。