抗病毒新药：缬更昔洛韦

       2004-12-28
       缬更昔洛韦（Valganciclovir）是合成的α’－脱氧鸟苷类似物，是更昔洛韦（ganciclovir）的前药，可大大减少更昔洛韦的毒性。该药2001年首次上市，适用于艾滋病（AIDS）患者巨细胞病毒（CMV）性视网膜炎的治疗。
       ■药理作用
       本品口服后在肠道和肝脏细胞中被酯酶迅速水解为更昔洛韦。更昔洛韦可被磷酸化生成一种可竞争性抑制三磷酸脱氧鸟苷与DNA聚合酶相结合的底物，进而抑制CMV病毒的DNA合成。
       ■药代动力学
       本品口服吸收的生物利用度为60％，是更昔洛韦的10倍。与食物同服时，900毫克本品的全身药物浓度相当于静注5毫克/千克的更昔洛韦。高脂食物可明显增加本品的生物利用度和血药浓度峰值，使药时曲线下面积（AUC）增大30％。
       本品给药后约两小时血药浓度达峰值，肾功能正常者给药900毫克后的峰浓度（Cmax）为5.6微克/毫升，12小时后为1微克/毫升，体外抗CMV的半数有效浓度（IC50）≥1.5微克/毫升。更昔洛韦的蛋白结合率为1％～2％，可广泛分布于所有组织中，包括脑脊液和眼部组织，分布容积为0.7升/千克。口服本品后，更昔洛韦的肌酐清除率（CLcr）在75毫升/分以上者，相应的半衰期（t1/2）约为4.08小时，而CLcr在10～20毫克/分者，t1/2约为24小时；肾功能严重受损者的t1/2可长达48小时。本品主要以更昔洛韦的形成经尿排泄，其肾清除率为3毫升/分·千克。
       ■临床评价
       一项开放性随机对照临床研究评估了160例AIDS患者和新近确诊的CMV视网膜炎患者。将患者随机分为接受本品片剂900毫克、1天两次组，900毫克、1天1次组，用药3周；或静脉注射更昔洛韦5毫克/千克、1天两次组，5毫克/千克、1天1次组，用药3周。患者基础HIV－1RNA平均为4.9个对数值，CD4T细胞平均数为23/立方毫米。分别在基础时和第4周进行视网膜摄片检查CMV视网膜炎的进展。结果，第4周时本品诱导疗法疗效确切，CMV视网膜炎进展的时间、CD4细胞水平、AUC和不良反应等均达到了预期效果。另一项在160例CMV患者进行的Ⅲ期临床研究中，口服本品的CMV病毒清除率可达72％。
       ■不良反应
       本品主要的不良反应（发生率在10％以上）包括胃肠道反应（腹泻、恶心、呕吐和腹痛）、血液学反应（中性粒细胞减少和贫血）、中枢神经系统反应（发热、头痛和失眠）等。
       发生率为1％～10％的其他不良反应，包括中枢神经系统反应（外周神经障碍、感觉异常、癫痫、精神病、幻觉等）、血液学反应（血小板减少、全血细胞减少再障、致命性出血等）、肾脏反应（肾功能减退）和败血症、过敏反应等。