雷贝拉唑的药效学特点

       2004-07-30
       雷贝拉唑（rabeprazole）是新一代质子泵抑制剂（PPI），为苯并咪唑衍生物，具有较高的PKaA值，口服可在体内快速活化，与质子泵结合发挥抑酸作用。抗幽门螺杆菌（HP）的活性明显优于兰索拉唑和氧氟沙星，对耐大环内酯类抗生素的菌株也有活性。雷贝拉唑在药效学方面与第一代PPI相比具有明显的优点，本文介绍如下：
       抗分泌作用雷贝拉唑的体外动物实验显示，其抑制质子泵为部分可逆，抗分泌活性比奥美拉唑高2～10倍，且比奥美拉唑更容易从H＋－K＋－ATP酶上解离出来，故作用时间相对较短。单次口服10毫克、20毫克、30毫克或40毫克的雷贝拉唑（每10例）可产生剂量依赖性的抑酸强度和持续时间的增加。在几个设计完善的试验中，志愿者服用雷贝拉唑5毫克/天～40毫克/天，7～14天，导致胃酸明显减少，血浆胃泌素水平升高（与安慰药相比）。雷贝拉唑20毫克/天比奥美拉唑20毫克/天起效更快，血浆胃泌素水平更高，抑制泌酸效果好。Williams等的研究表明，雷贝拉唑发挥抑制胃酸分泌的作用较奥美拉唑更快更安全。在24例HP阴性的健康男性志愿者中，对比雷贝拉唑和奥美拉唑（剂量均为20毫克/天，连续8天）的抑酸作用，并与安慰剂相比。结果发现，单次服用雷贝拉唑和奥美拉唑均能明显降低24小时的胃内酸度。雷贝拉唑组24小时胃内pH中位值较高，而且维持pH值＞3和pH值＞4的时间均较奥美拉唑延长。胃－食管返流病（GERD）患者，口服雷贝拉唑20毫克/天比服用雷尼替丁60毫克/天（8周）的血浆胃泌素水平更高；口服雷贝拉唑20毫克/天或40毫克/天，食管泛酸和每天的反应次数比雷尼替丁明显减少。在临床对比试验中，雷贝拉唑治疗糜烂性或溃疡性GERD或胃、十二指肠溃疡比安慰药、法莫替丁或雷尼替丁明显有效，而与奥美拉唑类似，且愈合率与HP感染状态无关。
       抗HP作用雷贝拉唑在体外显示了比奥美拉唑和兰索拉唑更强的抗HP活性。雷贝拉唑可在几个位点直接攻击HP，并且能非竞争性、不可逆地抑制HP的脲酶。雷贝拉唑和阿莫西林合用，在体内没有显示抗HP的联合效应；但阿莫西林与雷贝拉唑代谢产物硫醚合用，减少了各自使用时的抑菌浓度。
       起效快第1代PPI药物起效时间慢，需几次投药方可达到最大的抑酸效果和缓解症状，这就限制了它们在GERD中按需治疗的作用。新一代的PPI雷贝拉唑能更迅速地提高胃内的pH值。国内雷贝拉唑多中心临床观察协作组对十二指肠溃疡的研究结果表明，雷贝拉唑治疗组和奥美拉唑对照组服药期间每天的腹痛消失率有明显差异。
       用药第1天治疗组的腹痛缓解率为56％，明显高于对照组的33％（P＜0.05）。治疗组第7天的泛酸消失率达100％，明显高于对照组的83％（P＜0.05％）。
       其他作用给大鼠灌胃雷贝拉唑20毫克/千克/天，持续两周，可增加黏膜细胞内的黏液素的合成。雷贝拉唑20毫克/千克可减少大鼠胃损伤，并防止由于水渗透压造成的黏膜白三烯C4和D4增加，对黏膜前列腺素浓度无影响。在大鼠胃损伤模型中，与H2受体拮抗药不同，雷贝拉唑不抑制胶原的再生或推迟胃损伤的恢复。
       总之，雷贝拉唑能产生强大的抑酸作用，可使夜间胃酸平均值达到每6小时5.6毫摩尔，能增加24小时pH值，是一种安全系数高、具有广阔前途的新一代PPI类药物。