“老料新用”——壳聚糖革新制剂生产

       2005-06-29
       壳聚糖为一种含氨基多糖的新型高分子材料，在自然界中的储量非常丰富，广泛存在于虾、蟹和昆虫的外壳及藻类、菌类的细胞壁之中，是仅次于纤维素的第二大天然高分子物质。由于壳聚糖具有一定的保健作用，其作为保健品使用由来已久。近年国内外学者进行的多项研究与实验发现，壳聚糖还可以作为一种新型药用辅料使用，尤其是它特有的对药物有效成分的缓控释作用及靶向定位功能，已成为药剂工作者关注和研究的焦点。越来越多的制药企业也开始将壳聚糖应用于药物新剂型的研制生产当中。
       ——编者按
       壳聚糖为甲壳质经脱乙酰化后获得。甲壳质通过化学修饰能生成多种衍生物，均是很有应用价值的药用辅料，在多种新剂型的制备中发挥了传统辅料所欠缺的作用和功。而壳聚糖是目前在医药、化工领域应用较多的甲壳质衍生物之一。利用壳聚糖所开发的缓控释制剂和具有靶向定位功能的药物，均衡了释药速率，减少了药物对正常组织细胞的毒副作用。
       ■缓控释制剂新帮手
       壳聚糖具有良好的生物相容性和可生物降解性。研究证实，使用不同黏度的壳聚糖包衣聚左旋乳酸（PLLA）微球，对其药物的突释效应和控药释放影响是不同的，以高黏度[黏度范围为384±10cp（mPa.s）]壳聚糖包衣的利多卡因PLLA微球与不包衣微球相比，第1小时的利多卡因释放率由19.2％减为14.6％；T50由25小时增加到90小时，进一步的研究表明：高黏度的壳聚糖在减少突释和控药释放方面的效果更佳。此研究说明，控制壳聚糖的黏度是控制壳聚糖包裹的PLLA微球药物释放的最重要因素。
       多颗粒壳聚糖分散系统（CDS）为一种较新的缓控释技术。此系统由药库和控释层组成，控释层由水不溶性聚合体和壳聚糖粉末组成，药物可在全消化道从CDS小球中释放。在胃中，可通过控释层部分溶解壳聚糖，并释放部分药物；在小肠，药物会从CDS小球中以恒速释放；在大肠，CDS小球会加速分解残余的壳聚糖粉末，且CDS中的残余药物也会释放，释放速度可由分散壳聚糖的水不溶性控释层的厚度来控制。对于结肠定位给药系统，必须加以肠衣层以避免药物在胃中自CDS小球中释放，从而使有肠溶衣的CDS（E-CDS）小球适用于结肠定位给药系统。由此可见，CDS不仅适用于缓释而且也适用于结肠定位给药系统。
       壳聚糖的水溶性衍生物可减少蛋白类药物的突释效应。N-(2-羟基)-丙基-3-三甲基铵壳聚糖氯化物（HTCC）是壳聚糖的水溶性衍生物，HTCC通过和三磷酸钠（TPP）的离子凝胶作用形成HTCC的纳米颗粒。以小牛血清（BSA）为例，当其作为模型蛋白药物，被包裹在HTCC的纳米粒中时（粒径为110～180纳米），体外研究显示在其突释效应后跟随一个缓慢持续的释放过程，既可提高BSA浓度，也可明显提高包封率，若TPP浓度从0.5毫克/毫升提高到0.7毫克/毫升，则可使包封率从46.7％提高到90％，并使释放延迟；而以聚乙二醇（PEG）或海藻酸钠修饰的HTCC纳米粒，会使BSA的突释效应明显减弱，突释率从42％下降到18％；当PEG浓度从1.0毫克/毫升增加到20.0毫克/毫升时，包封率会从47.6％下降到2％；当海藻酸钠的浓度从0.3毫克/毫升提高到1.0毫克/毫升时，则会使包封率从14.5%提高到25.4％。
       壳聚糖在胃滞留控释给药系统中的应用同样受到关注。壳聚糖与负电荷表面活性剂DOS(sodiumdioctylsulfosuccinate)之间通过离子相互作用可形成DOS/壳聚糖漂浮型F(Float)，与TPP(sodiumtripolyphosphate)结合可形成TPP/壳聚糖非漂浮型NF，将两者进行比较得出结论：F型可得到形状良好的中空微囊和31.2 ％～59.74％的药物结合率，在模拟胃液（S.G.F）条件下，按近零级分解，药物释放的滞后时间T50(S.G.F)为1.75～6.7小时；而NF型药物的释放几乎是速溶的。
       F型的不含药空囊在S.G.F中可持续3天以上几乎不膨胀，不分解，而NF在5小时内即显著膨胀而失去其完整性。因此，F型即DOS/壳聚糖型中空微囊在胃滞留控释给药系统的应用将会逐步受到重视。
       ■靶向定位新载体
       壳聚糖作为一种新型高分子辅料，它的优良性质决定了其广阔的应用前景，在药物制备中除可作为缓控释骨架材料外，还可当作凝胶基质和生物黏附材料使用。目前针对壳聚糖靶向定位作用的研究主要集中在基因传导治疗、结肠给药以及鼻腔给药等三个系统。
       在基因治疗传导系统中的应用：寻找转染率高、靶向性强、安全性好的基因传导系统（载体）和方法，已成为基因治疗研究中的重点和难点。粒径是载体介
       导外源性基因进入靶细胞的先决条件，目前主要采用密接多聚L-赖氨酸等阳离子脂质体载体技术，以加强有效载量和提高转染率。但聚L-赖氨酸的细胞毒性较强，需要寻找低毒替代物，壳聚糖便是一种可能的选择。利用壳聚糖密接质粒DNA及其密接后的良好生物相容性，还能够使外源性基因免受核酶的破坏。
       新的研究显示，壳聚糖颗粒可作为潜在载体介导质粒DNA转移，与当前市面销售的转染试剂如SuperFect和Lipofectin相比，壳聚糖颗粒可获得更为持续的基因表达，如在壳聚糖-PGL3-调节颗粒介导的细胞内转染，就显示了长达10天的荧光素酶基因的持续表达，而SuperFect和Lipofectin的基因表达时间仅为2天。琼脂糖凝胶电泳和聚天冬氨酸置换实验结果也表明，在DNA和壳聚糖之间可能存在多重的交互作用，且壳聚糖无细胞毒作用，而SuperFect和Lipofectin则有显著的细胞毒作用。
       在结肠靶向定位给药系统中的应用：以双氯芬酸钠为模型药物，壳聚糖和丙烯酸树脂(Eudragit)为辅料，可制成结肠靶向制剂。其具体制作过程为：采用喷雾干燥法将双氯芬酸钠包裹到壳聚糖的微孔中，然后以EudragitL-100和EudragitS-100为囊材，用溶剂蒸发法制成微囊(粒径152～233微米)。已知未包裹Eudragit的壳聚糖/双氯芬酸钠在酸性条件下释放相当快，但在pH值为7.4时，其释放受到阻滞，且释放行为可通过改变壳聚糖的分子量来调节；在包裹Eudragit后，该制剂显示了良好的pH值敏感性，在酸性条件下，没有药物溶出。但当pH值接近Eudragit的溶解条件时（即在结肠环境的pH值条件下），药物能在8～12小时内持续释放。进一步的研究显示壳聚糖的氨基和Eudragit的羧基发生了离子间的相互作用，从而起到控释作用。
       对鼻腔给药系统的作用：壳聚糖作为鼻腔吸入剂辅料已被业界公认。通过对胰岛素-壳聚糖的纳米颗粒溶液剂和壳聚糖粉末剂两种剂型的分析，发现在麻醉实验鼠或清醒实验羊的胰岛素鼻腔靶向定位吸收检测中，纳米粒制剂对其吸收率并未有明显提高，壳聚糖的粉末剂在动物实验模型的胰岛素鼻腔靶向定位给药系统中为最有效的剂型。这一实验结果指明了今后壳聚糖作为鼻腔吸入剂辅料的研究方向。