雄激素治贫血并发肝功损害

       2004-05-28
       1953年，Kennedy首次报道用雄激素治疗腺癌继发的贫血获得成功。之后，国内外陆续将雄激素用于治疗各种低增生性贫血及部分自身免疫性溶血性贫血（AI-HA）和阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）等也获得较好的疗效。但是，随着雄激素的广泛应用，人们逐渐注意到该类药物具有肝毒性，包括肝功能损害和诱发肝脏肿瘤。
       雄激素治疗贫血致肝功能损害的发生率，国内外报道大致相同。国内学者认为，口服雄激素后半年内，50％～60％的患者可有血清丙氨酸转氨酶（ALT）异常。国外资料报道，15例再生障碍性贫血（AA）患者用雄激素后，9例出现肝功能损害。广西梧州市红十字会医院采用雄激素司坦唑醇（6毫克/天）治疗44例，达那唑治疗（0.6克/天）44例，共88例贫血患者。其中，AA55例，骨髓增生异常综合征（MDS）20例，PNH5例，AIHA6例，骨髓纤维化（MF）两例。用药分别41天（总药量246毫克）和34天（总药量20.4克），即发生肝功能损害为23例（52.2％）和24例（54.5％）。88例患者中有47例并发肝功能损害，发生率为53％。发生肝功能损害的患者ALT值最高达232单位/升，患者同时有食欲减退甚至肝区不适，未见黄疸及肝肿大者，测定乙、丙型肝炎病毒血清抗体和（或）抗原皆为阴性。分析雄激素治疗贫血并发肝功能损害的影响因素认为，从患者性别看，男性肝功能损害发生率较高，其中男性62例，38例发生肝功能损害，发生率为61.1％；女性26例，12例发生肝功能损害，发生率为46.1％（P＜0.01）。从年龄上看，男性随着年龄增高而肝功能损害发生率降低，女性则随着年龄增高而肝功能损害发生率增高。比较40岁以下组的男（67.5％）、女（40.0％）肝功能损害，发现有显著差异（P＜0.025）。有人认为，影响雄激素的肝毒作用首先是雄激素的类型和剂量，但临床结果表明，司坦唑醇与达那唑的肝功能损害发生率无差别。另外，口服总量大者，肝功能损害轻；口服总量小者，肝功能损害重，提示影响雄激素肝毒性作用的主要因素可能是患者的内在体质。
       临床研究通过分析贫血类型与肝功能损害发生率的关系，发现AIHA患者肝功能易被损害。究其原因，可能与下述机制有关，AIHA及血管外溶血。血管外溶血产生大量的间接胆红素，间接胆红素需在肝细胞内代谢转化为直接胆红素，若此时再加上外源性雄激素（也需在肝细胞内代谢），则势必使肝细胞代谢负荷超限，损害肝功能。而AIHA本身可能还合并免疫性肝细胞损伤。相比之下，其他贫血则多无此类问题，故肝功能损害发生率皆在50％左右。患者性别、年龄可能也与雄激素的肝毒性有关，特别是性别，不仅在不同药品组有此趋势，而且随年龄增加，两性的雄激素肝功能损害发生率呈反向变化。这强烈提示，随着患者体内本身雌、雄激素水平的自然消长，患者对外源性雄激素的敏感性（包括肝毒性）也发生变化。因而在临床上应用雄激素时，对不同贫血、不同年龄、不同性别的患者应不同对待。
       肝功能损害后的治疗，过去应用肝泰乐、肌苷、联苯双酯等保肝治疗的经典用药，但恢复肝功能所需时间较长。临床研究证实，静脉滴注甘利欣效果更佳，一定时间内（两个月），不仅肝功能恢复率高（甘利欣组肝功能恢复率为91.7％，肝泰乐组为33.3％，P＜0.01），且所需时间短（甘利欣组为28.15±3.12天，肝泰乐组为53.28＋4.26天，P＜0.05）。这与甘利欣含中药甘草，其有效成分甘草酸二胺具有较强的保护肝细胞膜及改善肝功能作用有关。因此，对雄激素所致的肝功能损害，若有条件应尽量静脉给予甘利欣，以利于在较短时间内恢复肝功能，进而保证贫血的治疗。