黄连抗PU药理功效研究进展

       2004-12-30
       黄连是毛莨科植物黄连的根茎，性寒味苦，能清热燥湿、泻火解毒。其中主要含有小檗碱和黄连碱分别为7％和3％。黄连具有多种医疗功效。近几年研究发现，黄连具有独特的抗消化性溃疡（PU）的作用，当前主要研究工作集中在黄连的方剂及其主要成分Ber和黄连碱上。
       ■抗PU的基础研究
       黄连及其方剂对PU实验模型的影响。高濒英树（1988年）和TakaseH（1990年）报道，黄连和黄连解毒汤（黄连、黄芩、黄柏、山栀子）的水提取物干燥粉末25～100毫克/千克体重灌胃给药，能剂量依赖性抑制乙醇所致胃粘膜和胃粘膜电位差下降。浙江大学医学院雍定国等发现，左金丸（黄连誜吴茱萸＝6誜1）0.3克/千克体重、0.75克/千克体重、1.05克/千克体重灌胃对乙醇致胃粘膜损伤有保护作用，1.05克/千克体重溃疡的抑制率为26.2％；西咪替丁1克/千克的抑制率为55.3％。广州中医药大学陈蔚文等发现，加味左金丸（黄连誜吴茱萸誜木香＝6誜1誜1）1克/千克体重、2克/千克体重、4克/千克体重灌胃能显著抑制水浸应激性胃溃疡形成，4克/千克剂量组抑制率达66.86％。东北大学陈艳芬等报道，左金丸0.3克/千克体重、0.75克/千克体重、1.05克/千克体重灌胃可剂量依赖性抑制吲哚美辛致胃溃疡，1.05克/千克体重的抑制率达41.7％，西咪替丁1克/千克体重的抑制率为59.7％。上述这些结果显示，黄连能明显增强胃粘膜屏障功能，对大鼠急慢性胃溃疡有明显地防治作用，但作用相对缓和。其保护作用可能是黄连各生物碱相互增效的结果。
       对胃酸、胃蛋白酶和胃粘膜－HCO3－屏障的影响。陈蔚文等人研究发现，黄连的复方制剂左金丸2.8克/千克体重经十二指肠给予结扎幽门的大鼠，显示除胃酸度无明显改变外，胃液量、总酸排出量、胃蛋白酶活性均显著降低，其中胃酸分泌量减少100％以上。加味左金丸4克/千克体重也能显著抑制基础泌酸及胃泌素诱导的高胃酸分泌，抑制率分别高达83.6％和53.0％。上述结果提示，黄连和以黄连为主药的方剂对胃酸分泌有非常显著的抑制作用。利用Corne法，陈艳芬等亦发现左金丸2.8克/千克体重灌胃能增加大鼠胃壁结合粘液(AM)，增加率为10.08%，而增加AM合成，可能增强胃粘液－HCO3－的屏障功能。
       对胃粘膜血流的影响。武汉大学人民医院操寄望、王文雅等研究表明，黄连有扩张血管，增加胃粘膜血流量的作用。
       ■抗PU的临床研究
       近年来国内不少专家将临床抗溃疡药与黄连的主要成分Ber联合应用治疗幽门螺杆菌（Hp）感染性PU，取得了满意的疗效。江苏南京浦口医院孟庆玲将奥美拉唑与Ber联合治疗PU伴Hp阳性患者，治疗组84例，对照组84例，结果治疗组和对照组的溃疡愈合率，Hp根除率分别为96.3％和97.10％、89.4％和90.0％，提示黄连不但能清除Hp感染、且副反应少，同时对改善病理和症状有较好效果。
       ■抗PU的作用机制研究
       黄连抗PU的机理至今未明，可能与以下机制有关：
       对Hp的抑制作用。大约70％慢性胃炎和胃溃疡患者Hp呈阳性。天津医科大学总医院王绪霖对200味中药进行研究，发现黄连、黄芩、大黄等抑菌作用明显，其中黄连有最大抑菌环25毫米。以上结果提示，黄连有非常显著地抑Hp作用，与其潜在的抗PU作用有关。
       对细胞内游离钙水平的调节。研究证实，Ber可抑制神经细胞、心肌细胞、胃肠平滑肌细胞等的Ca2＋浓度增高。黄连可抑制应激条件下细胞内游离钙升高所致的胃粘膜损伤，这与其保护胃粘膜作用有关。
       对植物神经系统的影响。植物神经系统调节胃肠道运动、血供、腺体分泌和胃粘膜屏障功能。其紊乱与PU发病密切相关。动物实验表明，黄连生物碱在受体水平改善胃粘膜血流，增强胃粘膜屏障，但对胃酸分泌的抑制作用可能与受体无关。SatohK等支持这一论点，发现黄连另一主要成分黄连碱能显著抑制质子泵，IC50在0.16～0.79毫摩尔/升之间。
       对参与炎症的细胞因子的调节IL－8是目前已知最强的多型核白细胞趋化和激活因子，能在一定程度上反映胃粘膜损伤程度。Ber抗粘膜炎症的机制可能与以下几方面有关：抑制IL－1、TNF－α、IL－2、IFN－γ、IL－8等细胞因子的产生和分泌；抑制iNOS，从而抑制上述细胞因子的分泌，抑制内皮细胞表面粘附分子ICAM－1及白细胞表面粘附分子CD18的高表达；抑制淋巴细胞与内皮细胞的粘附，阻滞淋巴细胞再循环，减少与抗原接触机会，也抑制内皮细胞作为抗原呈递细胞与T细胞接触，影响T细胞活化；抑制中性粒细胞磷脂酶A2（PLA2），减少炎症组织中PGE2的产生，有助于中止或减缓炎症反应。
       抗活性氧。体外实验表明，黄连有抗脂质过氧化，阻遏自由基产生和消除自由基作用。因胃粘膜在化学物质、缺血或细胞能量不足等情况下产生大量的活性氧破坏胃粘膜，导致溃疡产生。
       胃粘膜药动力学研究。广州中医药大学叶富强等研究指出，黄连生物碱在胃粘膜有独特的分布规律。研究发现，黄连生物碱（50～400）毫克/千克灌胃，胃粘膜吸附药量随给药剂量的增大而增加，有良好的正相关；给药后15分钟，胃粘膜生物碱浓度达到高峰；按一级动力学计算，生物碱在胃粘膜的半衰期为194分钟。生物碱在胃粘膜快速吸收，且在胃组织长时间维持较高药物浓度，这可能有利于黄连在胃粘膜发挥局部作用。
       总之，黄连及其总碱是很有发展前途的治疗PU和慢性胃炎的良药。有待进一步研究和开发。