抗抑郁新药西酞普兰

       2003-10-17
       抑郁症和焦虑障碍困扰着全球范围的众多患者。各种精神病理现象，包括抑郁、焦虑障碍和痴呆导致的行为问题，均与5－羟色胺（5－HT）的神经传递功能障碍有关。20世纪90年代，选择性5－HT再摄取抑制剂（SSRIs）取代了三环类抗抑郁剂（TCAs）成为治疗抑郁症的一线用药，在许多国家，也成为治疗焦虑症的常规用药。西酞普兰（citalopram）是近年来上市的SSRIs，最常应用于抑郁症的治疗，对其他多种精神障碍的症状同样有效。
       西酞普兰的药理作用
       西酞普兰是一种新型的SSRIs，其相对选择性在同类药物中最高。体外研究显示，西酞普兰能有效抑制5－HT的再摄取，对多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取作用很小，对乙酰胆碱、组织胺、γ－氨基丁酸（GABA）、毒菌碱、阿片类和苯二氮(艹卓)类受体的影响很小甚至无影响。西酞普兰对内源性和非内源性抑郁患者同样有效，且不影响患者的心脏传导系统和血压，不损害认知功能及精神运动，也不增强乙醇导致的抑郁作用，对血液、肝及肾等也不产生影响，特别适用于长期治疗。
       西酞普兰和它的去甲基代谢产物以消旋酸化合物的形式存在。药理学研究证实，西酞普兰的S－对映体（Escitalopram）是消旋酸西酞普兰产生5－HT再摄取抑制作用的原因。Escitalopram及其主要代谢产物S－去甲基西酞普兰在体内对5－HT再摄取的抑制作用分别是其反相物的167倍和6.6倍。
       西酞普兰的药代动力学
       西酞普兰口服吸收迅速，食物不影响吸收，血药浓度达峰时间为2～4小时，口服生物利用度80％，重复给药后约1周达稳态浓度，蛋白结合率低于80％。西酞普兰通过肝脏的P450酶系代谢，主要代谢产物为去甲西酞普兰，主要代谢酶为CYP3A4和2C19，极少量由2D6酶代谢。西酞普兰及其代谢产物可通过胎盘屏障，哺乳期妇女服用会有少量药物及其代谢物通过母乳进入婴儿体内。在血药浓度保持在稳态时，西酞普兰的代谢产物的浓度非常低，而且不易通过血脑屏障，因此，代谢产物对西酞普兰的药理学作用无明显影响。给药剂量的20％可随尿液排出，清除半衰期在健康成人中为30～35小时，但在特殊人群如老年人群和肝损害患者中，半衰期差别很大。
       临床应用研究
       西酞普兰主要用于抑郁性精神障碍（内源性及非内源性抑郁）、抑郁症及焦虑症的常规治疗。涵盖了5000多例患者的随机双盲安慰剂对照研究已经证实，西酞普兰可以有效地缓解抑郁症状。病例数为977例的三项短期（4～6周）安慰剂对照研究发现，西酞普兰治疗组的症状较安慰剂组改善明显（P＜0.05），此研究对象为严重抑郁症的成年患者及伴有或不伴有痴呆症状的老年抑郁症患者。因此，西酞普兰对不同年龄、不同病情严重程度的患者均有效。在与三环类或四环类抗抑郁剂的对照研究中，西酞普兰显示出同等的疗效，而抗胆碱副作用罕见。与其他SSRIs类抗抑郁剂比较，西酞普兰也显示了相似的抗抑郁效果，且西酞普兰起效较快。
       许多抗抑郁治疗有效的患者，在停止治疗后会出现复发或反复。为了预防复发，患者在急性期症状控制后应继续治疗4～6个月。多次反复发作的患者，需长期治疗。两项安慰剂对照研究对西酞普兰预防复发的效果进行了评价。研究结果表明，西酞普兰治疗组的复发率明显低于安慰剂组（P＜0.05）。另有研究证明，西酞普兰对其他有5－HT功能障碍的患者同样有益，包括焦虑障碍、惊恐障碍、强迫症、经前期心境恶劣、酒精依赖和痴呆的行为问题及中风后抑郁和病理性哭泣等。
       用药安全性及药物间相互作用
       西酞普兰的耐受性很好，常见不良反应有恶心、口干、嗜睡、出汗增多、头痛和睡眠时间偏短，通常在治疗开始的第1~2周时比较明显，随着抑郁症状的改善，不良反应会逐渐消失。亦有报道出现癫痫发作、激素分泌紊乱、躁狂及引起性功能障碍等副作用。在对健康志愿者和患者的前瞻性研究以及40多项研究的回顾性资料中，对有关西酞普兰对心脏传导系统的影响进行了广泛的研究，结果显示西酞普兰产生的惟一影响是心率减慢（4～8次/分钟），而这种影响在SSRIs类药物中非常普遍，表明西酞普兰在长、短期的治疗中对心脏传导和去极化无明显不良影响。体重增加在抗抑郁剂治疗中也非常普遍，而最近的研究发现，西酞普兰治疗组体重增加的比率（3.9％）比帕罗西汀治疗组（≥7％）低。另有两项长期治疗研究表明，西酞普兰不引起明显的体重增加。
       一次服用西酞普兰超过600毫克会产生更为严重的副反应，如意识丧失。过量药物与酒精或镇静剂等合用，极有可能致死。因此，对高度怀疑有自杀企图的患者，在用药过程中应严密监控。孕妇及哺乳期妇女和对本品过敏者禁用。伴有肝功能不全的患者应以低剂量开始治疗，并严密监测。由于老年人对药物某些副作用特别敏感，且易并发心脏疾患，因此，老年患者用药剂量宜小，增量宜慢；老年患者治疗的起始剂量与健康人群的起始剂量相同，均为20毫克/天，但最大剂量不应超过40毫克/天。从事需精神高度集中工作的患者服用本品时也应慎重。
       西酞普兰与单胺氧化酶抑制剂合用会产生危险的相互作用，出现致命性的5 －HT综合征，因此，严格禁止二者联合应用。而且，在应用西酞普兰治疗之前，应停止服用单胺氧化酶抑制剂至少两周。西酞普兰可增加经2D6酶代谢的美托洛尔和丙米嗪活性代谢物的血清浓度，抑制CYP3A4的药物如红霉素和酮康唑以及抑制CYP2C19的药物如奥美拉唑可增加西酞普兰的血清浓度，合用时应调整用药剂量。西酞普兰通过其他机制如干扰蛋白结合和肾脏排泄产生药物间相互作用的危险性相对较低。