双重内皮素受体阻滞剂波生坦

       2004-09-28
       波生坦(bosentan)是一种特异性、竞争性的双重内皮素受体阻滞剂，能降低血管压力，阻止心脏和血管增生，减轻肺纤维化和炎症，临床用于肺动脉高压的治疗。
       ■作用机制
       肺动脉高压是一种罕见的严重渐进的肺部疾病，其特征为肺部血管系统血压异常高。肺内皮细胞损伤引起平滑肌收缩和血管狭窄，导致肺动脉壁组织沉积和纤维化，血管壁变硬变厚，或完全堵塞血管，血块凝集出现在较小血管中，右心室张力增高，负荷过度和体积扩张的右心室逐渐失去泵出足够血液通过肺部的能力，最终因功能丧失而导致死亡。研究表明，内皮素l（ET-1）在肺动脉高压中起重要作用，可能是导致肺动脉高压的原因之一。ET-1由内皮细胞产生和分泌，是一种强效的内源性血管收缩剂，并有增生、致纤维化和致炎作用,在肺动脉高血压患者的血浆和肺组织中浓度较高。因此，ET受体阻滞剂对治疗肺动脉高压有重要作用。波生坦为非肽类ET-1受体阻滞剂，与血管中的内皮素受体A(ETA)及脑、上皮和平滑肌细胞中的内皮素受体B(ETB)结合,竞争性抑制地ET-1与ETA和ETB的结合，从而阻止ET-1的作用，是第1个用于治疗肺动脉高压的口服药物。
       ■药代动力学
       波生坦口服生物利用度为50％，3～4小时后血浆浓度达峰值,且不受食物的影响。终末消除半衰期为5.4小时，血浆蛋白结合率>98％，经细胞色素P450酶（CYP）3A4和CYP2C9在肝脏中代谢，90％以上的药物由胆汁消除，不到3％的原药随尿液排出。
       ■临床疗效
       波生坦对包括高血压、冠状动脉疾病和心衰在内的多种心血管疾病均有治疗作用。由于目前对肺动脉高压缺乏有效的治疗药物，故其临床首先被用于治疗休息或轻微运动时(功能状态评分为Ⅲ或Ⅳ级)出现呼吸困难症状的肺动脉高压患者，以及用于改善运动耐力及相关症状。在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，32例因原发性高血压或硬皮病引起肺动脉高压者使用波生坦125毫克,一日两次。12周后，发现波生坦试验组6分钟行走距离平均延长70米,且疗效至少可维持20周，患者心脏指数增加,肺血管阻力降低；而安慰剂组平均行走距离则减少6米，肺血管阻力升高。在另一项研究中，213例由原发性高血压、硬皮病或狼疮引起的肺动脉高压者使用波生坦125或250毫克，一日两次。16周后，波生坦试验组6分钟行走距离平均延长36米；而安慰剂组则减少8米，相差44米(P<0.001)。试验组发生呼吸困难情况较少，死亡率、住院率及其他临床恶化指标低，部分持续用药者症状改善维持7个月以上，且疗效不呈剂量依赖性，两种剂量均有良好的耐受性。
       ■药物不良反应
       波生坦的主要不良反应为肝脏损害和致畸作用，常可引起与剂量有关的血清转氨酶升高，并可引起血红蛋白显著减少。发生率高于3%的不良反应有头痛、潮红、肝功能异常、腿部水肿和贫血。中重度肝损害、肝转氨酶值高于正常值上限3倍者以及孕妇禁用。
       ■药物相互作用
       波生坦可诱导CYP2C9和CYP3A4而降低华法林以及由这些酶代谢的其他药物的血清浓度，包括口服避孕药。CYP3A4抑制剂如酮康唑、利托纳韦等，CYP2C9及CYP3A4抑制剂如氟伐他汀和伊曲康唑等都可增加波生坦的血清浓度。环孢素A也可显著增加波生坦的血清浓度。格列苯脲可增加波生坦的肝损害。