抗尿失禁新药托特罗定

       2004-08-27
       尿失禁是因膀胱的不稳定性和过度活动造成每24小时的排尿次数增加,常引起尿急。尿失禁的发病率较高,尤其在老年人中。托特罗定（Tolterodine)是最近开发上市的抗尿失禁新药。
       ■药理作用
       托特罗定为竞争性M胆碱受体阻断剂。口服后经肝脏代谢成5-羟甲基衍生物,其抗胆碱作用与母体相似,二者竞争性抑制乙酰胆碱与其受体结合,从而抑制膀胱的不自主收缩,能缓解膀胱过度活动所致的尿频、尿急和紧迫性尿失禁。托特罗定对其他受体和潜在的细胞靶点(如钙通道)的作用或亲和力很弱。
       ■药代动力学
       托特罗定口服吸收迅速,其吸收率大于77%。口服1～4毫克的Cmax和AUC与剂量呈线性关系,食物、年龄和性别的差别不需调整剂量。正常人口服该药2毫克后,2.5小时左右达到峰值血药浓度,Cmax为2.5微克/升。5-羟甲基活性代谢物的血药浓度与本品原形极其相似,Cmax为2.2微克/升。原形药物与血浆蛋白结合率较高,游离型仅为3.83%~3.57%;5-羟甲基活性代谢物与血浆蛋白结合率不高,游离型占32%~40%。托特罗定及其5-羟甲基代谢物在血液与血浆的浓度比值分别为0.6和0.8。静脉注射本品1.28毫克的分布容积为(113.0±26.7)升。本品经肝脏代谢,主要代谢途径涉及由CYP2D6参与的氧化反应,形成具有活性的5-羟甲基代谢物，并进一步代谢为5-羧酸和N-脱烷基-5-羧酸代谢物,在尿中排出的这两种代谢物分别占51%和29%。药物消除半衰期为2～3小时。5-羟甲基活性代谢物的消除半衰期为3～4小时。口服托特罗定5毫克后,尿和粪中排泄分别为77%和17%,原形托特罗定的排泄率不到给药量的1%,5%～14%以活性5-羟甲基活性代谢物排泄。
       ■临床应用与评价
       托特罗定适用于因膀胱过度活动引起的尿频、尿急或紧迫性尿失禁的治疗。一项为期12周、由316例患者参加的研究证实,服用本品1～2毫克,一日两次,经4周治疗,膀胱过度活动症的各主要评价指标均得到明显改善,与安慰剂比较有显著性差异(P<0.05),且能有效降低患者每昼夜尿失禁发生次数。
       国内吴士良等对207例膀胱过度活动症患者进行托特罗定与奥昔布宁的对比研究,结果显示，托特罗定组患者副作用发生率66.9%,其中口干为55.3%;而奥昔布宁组发生率为87.5%,口干为76.9%,两组间副作用发生率比较有显著性差异(P<0.05)。此研究表明托特罗定是治疗膀胱过度活动症的有效药物,其疗效与奥昔布宁相当,但副作用发生率明显低于奥昔布宁。
       青岛市人民医院张钢等采用随机、双盲的方法治疗顽固性膀胱痉挛34例，显效33例(97.1%),其疗效和起效时间与维拉帕米对照组无显著性差异(P>0.05)，但维持时间长于对照组(P<0.01)，不良反应发生率比对照组低得多(P<0.01)。
       ■不良反应及用药注意事项
       托特罗定耐受性较好,常见不良反应为口干、消化不良、泪液减少及皮肤干燥等。过敏、尿潴留、胃滞纳、未经控制的窄角型青光眼、重症肌无力以及严重的溃疡性结肠炎患者禁用;肾功能低下、自主性神经疾病、裂孔疝、膀胱出口梗阻、胃肠道梗阻性疾病患者及孕妇慎用;肝功能明显低下的患者,每次剂量不超过1毫克;哺乳期妇女服用本品应停止哺乳。服用托特罗定可能引起视力模糊。