阿尔茨海默病的新免疫疗法

       2004-12-31
       研究人员最近发现，一项基于免疫的抗阿尔茨海默病（AD）疗法不仅能去除引起这种疾病的脑堵塞蛋白斑块，而且还可针对这种疾病的特点发动细胞的蛋白废物处理系统以除去蛋白紊乱的脑细胞。负责该项研究的美国加州大学免疫学博士FrankLeFerla强调指出，免疫抗阿尔茨海默病治疗为拓宽对付这种疾病的方法带来希望。这一研究结果发表在近期出版的《神经元》（Neuron）杂志上。
       实验中，研究人员对注入的抗焦点蛋白（被称作Ab肽，可构成毒性淀粉斑而使小鼠表现为阿尔茨海默病的病理特质）抗体的作用效果进行了分析；这种免疫治疗就是给予特异靶向破坏人体免疫系统的蛋白的抗体。
       研究人员发现，Ab抗体不仅可清除脑细胞外部的Ab肽，而且还可清除脑细胞内的Ab肽；这是首次证实“细胞内的清除”。更重要的是，研究还发现Ab抗体治疗可有效地清除另一种不同的tau蛋白，该蛋白在阿尔茨海默病患者的脑细胞内部构成“神经原纤维缠结”而毁灭细胞；再者，Ab肽的清除发生在tau蛋白清除之前，提示Ab肽是导致阿尔茨海默病的原因所在。此外，当免疫治疗停止时，研究人员发现tau蛋白的病理特征再现于Ab肽的病理表现之后。
       归纳起来，这些资料为“Ab肽在神经退变性级联所致阿尔茨海默病中位于tau蛋白的上游”的淀粉堆积假设提供了引人关注的证据，并进一步证实基于Ab肽的治疗方法可有效去除这两种损害。
       tau蛋白的高度磷酸化是致死性神经原纤维缠结形成的原因，研究人员因此对注射Ab抗体之后的tau蛋白清除是否依赖于tau蛋白的磷酸化进程而加以验证；但研究人员发现高度磷酸化的tau蛋白随后对清除产生耐受。
       研究人员对此解释说，该结果表明Ab免疫可有效用以清除阿尔茨海默病的两种病变损害，并在疾病发生的早期阶段进行干预。
       LaFerla博士及其同事证实，通过缓解大量的Ab肽所引起的细胞废物处理系统（即蛋白酶体）的干预，抗Ab肽的免疫治疗可清除表面上不相干的tau蛋白。这一较大的蛋白复合物发现并击碎有缺陷或不再为细胞所需要的蛋白。当在已给予免疫治疗的小鼠中使用药物以抑制蛋白酶体时，研究人员发现Ab肽仍可从小鼠脑内清除，但tau蛋白的清除被抑制。
       为证实Ab肽的清除的确可以减轻AD的病理学特征，研究人员给小鼠服用一种药物，该药物可抑制一种对生产Ab肽至为关键的酶，结果发现Ab肽产生的阻断亦可导致tau蛋白的清除。
       研究人员因此得出结论：绝大多数的临床相关发现表明，采用基于抗Ab肽的治疗方法能够清除tau蛋白负担；但由于tau蛋白一旦高度磷酸化就会变得耐受清除，因此随后在疾病期间给予免疫治疗仍可清除淀粉样斑块，尽管它并不足以影响神经原纤维的病理学改变。
       研究人员提示，包括附加一种抗耐受tau蛋白的抗体的联合治疗有可能非常有效。这些研究发现提高了多抗体疗法（如一种靶向抗Ab抗体和一种抗tau抗体）或许能提供最显著的临床AD治疗益处的可能性。通过免疫治疗清除细胞内Ab肽的研究发现还可适用于肌肉疾病的治疗，全身性肌炎就是Ab肽在肌肉细胞中的蓄积导致肌肉的退化。