肺癌免疫治疗进展

       2004-08-11
       肺癌是发病率和病死率增长最快，对人类健康和生命威胁最大的肿瘤。近年人们研究通过刺激免疫系统来抵抗癌症取得了一定的进展，免疫治疗成为治疗肺癌的有效新方法。自1982年Oldham提出生物反应调节剂（BRM）的概念以来，肿瘤的免疫治疗受到国内外专家的重视，使免疫治疗成为继手术、放射和化学疗法后的又一新的治疗模式。免疫治疗有时单独使用，但多数情况下用作辅助治疗。现就肺癌的免疫治疗进展简述如下：
       ■细胞因子治疗
       细胞因子使免疫效应细胞活性增加，机体的免疫能力增强，对肿瘤细胞有不同程度的抑制和杀伤作用，并改变肿瘤细胞表面抗原结构，提高肿瘤细胞免疫原性，刺激免疫活性细胞增殖、成熟，并增强其活性。
       干扰素类（IFN）。包括IFNα、β、γ及其他亚型，它们通过诱导细胞的终末分化，逆转细胞的恶性表型，增强肿瘤细胞的主要组织相容性抗原的表达，增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞、细胞毒T细胞（CTL细胞）活性，抑制癌基因的表达等途径而显示抗肿瘤作用。对C57BL/61Leuwis肺癌荷瘤小鼠动物模型应用卡铂及局部应用TNF－α、IFN－γ，发现不同的联用方案对T细胞功能影响不同，卡铂与细胞因子联用为最佳方案。
       肿瘤坏死因子（TNF）。由淋巴细胞分泌的TNF－β具有较胞和免疫调节作用。TNF对肺腺癌A549细胞株有一定的抑制增殖作用，乌体林斯和TNF具有协同抗肿瘤作用。
       白细胞介素－2（IL－2）。IL-2有诱导T淋巴细胞、CTL细胞（包括肿瘤浸润淋巴细胞即TIL细胞）和B细胞的增殖分化，促进多种细胞因子分泌，激活NK细胞、淋巴因子激活杀伤细胞（LAK细胞）和TIL细胞，增强单核细胞的免疫活性等作用。癌性胸水是晚期肿瘤较为常见的并发症，多见于晚期肺癌和转移肺癌，IL－2胸腔内灌注的临床症状缓解有效率达80.0％。
       集落刺激因子（CSF）。与肺癌治疗关系密切者是GM－CSF和G－CSF。尽管CSF不具备抗肿瘤作用，但它在预防和治疗化疗药物所致的粒细胞减少，确保化疗方案的如期进行，减少感染发生率方面，有肯定的治疗价值。
       ■过继免疫治疗
       过继免疫治疗是将体外培养的免疫活性细胞和细胞因子过继性地输注到宿主体内，以发挥其抗肿瘤作用。1987年Yasumoto首次采用IL－2胸内注射诱导LAK细胞治疗肺癌性胸液11例，9例有效。目前用于临床的主要有以下几种：
       LAK细胞。实验和临床都已证明，LAK细胞和重组IL－2的过继免疫疗法具有显著的抗肿瘤作用。以消炎痛为免疫修饰因子，LAK－IL－2/IN疗法治疗后晚期肺癌，症状均有不同程度的改善。LAK细胞过继免疫治疗还可有效控制胸水积聚。
       TIL细胞。TIL细胞不仅抗肿瘤效应强于LAK细胞，而且所需IL－2的剂量小。其他因子如TNF、IFN等能协同IL－2激活TIL细胞，化疗和放疗又能增强TIL细胞的抗肿瘤作用。中药黄芪、人参皂苷都能显著增强TIL细胞的体外杀伤活性，两者合用对TIL细胞具有协同正向调节作用，是较为理想的替代细胞因子。
       ■单克隆抗体疗法
       单抗单独疗法。表皮生长因子受体单克隆抗体能抑制肺癌细胞成瘤，明显延缓已成瘤的肺癌生长，具有一定的抗肺癌作用。抗CD3单克隆抗体及重组白介素-2（rIL－2）刺激培养CD3/AK细胞对人肺癌细胞株的杀伤能力明显优于LAK细胞。
       以单抗为载体的免疫导向疗法。应用异型双功能连接剂SPDP将抗人肺腺癌单克隆抗体CMU15A与天花粉蛋白（TCS）交联，制备的新型免疫毒素具有高效靶向杀伤肺腺癌细胞的能力。
       双特异性抗体疗法。用化学交联法制备的同时识别人小细胞型肺癌表面相关抗原和人CD3抗体的双特异性抗体——2D6－UCHT1，可显著增强LAK细胞对靶瘤细胞的毒性，增强效应与加入双特异性抗体的浓度相关。
       ■基因治疗
       杀伤基因。HSV-TK/GCV（单纯疱疹病毒胸苷激酶/更昔洛韦）系统是最有希望在临床上用于肿瘤基因治疗的方法之一。有人以4种人体肺癌细胞株（A459、LAX、SPC和SKY）为实验材料，以腺病毒为载体介导HSV－TK基因结合GCV作用，对肿瘤细胞有强杀伤性。
       反义基因。P53基因突变是肿瘤发生的重要事件之一。利用能表达反义P53基因的逆转录病毒载体，导入人肺癌细胞系GLC－82细胞系后的反义P53基因，对GLC－82细胞的生长速度及突变的P53蛋白有抑制作用。
       ■肿瘤疫苗
       目前，也有用肿瘤疫苗来诱导机体产生特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发。肿瘤疫苗多在初创或临床Ⅰ期、Ⅱ期试验中。CellGenesys公司报道，Gvax疫苗用于晚期非小细胞肺癌患者，参与研究的90％以上患者已成功地获得了肺癌免疫力。国内目前使用的肿瘤疫苗主要有抗腺癌肿瘤疫苗、溶癌因子和树突状细胞肿瘤疫苗。已证实，抗腺癌肿瘤疫苗、树突状细胞肿瘤疫苗对小鼠高转移性Lewis肺癌有一定抑癌和抗转移作用。树突状细胞疫苗能有效清除血源性播散的肺癌细胞，抗癌机制是形成强有力的特异性细胞免疫应答。