口腔速释片研究进展

       2004-08-18
       传统的口服片剂存在“先天性缺陷”：必须用水送服，这对某些特殊人群（如高龄老人、长期卧床病人以及呕吐厉害的病人是一件困难的事；在医院治疗的精神病患者可能将其服用的普通片剂藏于舌下，待医务人员不在时吐掉，从而使得用药剂量减少而致疗效大打“折扣”。近年来，一种新型的口服固体制剂———口腔速释片［口腔内速溶崩解片剂（FastDes鄄solving/DisinteyratingTablets，简称FD鄄DTs）］应运而生，并凭借其独特优势，受到了欢迎。
       所谓口腔速释片，就是在口腔内能迅速溶解或崩解的片剂。此类制剂在遇到唾液时即能迅速溶解或崩解吸收。口腔速溶片最早出现于20世纪70年代后期，Gregory等首先采用冷冻干燥法制造了高孔隙率的药物载体，该载体在口腔内遇到唾液迅速溶解。20世纪90年代后又出现了一些新的专利技术，同样是基于制备高孔隙率的思路，采用了一些新技术，如固态溶液技术、喷雾干燥技术和直接压片技术等。
       ■口腔速释片的特点
       口腔速释片可迅速溶解或崩解，起效快。例如，通过冷冻干燥法制得的FDDTs在37℃水中5秒即可崩解。Wilson等用γ－闪烁照相法研究奥沙西泮（Oxazepam）、劳拉西泮（Lorazepam）速溶片在人体内的情况，证明这两种口服速溶片可在15秒溶解。药物吸收的限速步骤往往是药物的溶解速度，尤其是对于难溶药物来讲，溶解速度慢就会导致生物利用度降低。口腔速释片由于崩解速度快，药物表面积增大使得药物的溶出速度也随之加快，能够很快被吸收而起效，同时可减少药物对食道和胃肠道的刺激。部分药物由于速溶，可通过口腔、舌下和舌黏膜转运，吸收入血液，从而避免了肝脏的首过效应。这对甾体及激素类等易被肝药酶破坏的药物尤其有意义。
       ■速溶的机理
       冷冻干燥法和固态溶液法制备的速溶片，其成分中并无崩解剂存在，但它具有极高的孔隙率，且骨架成分多为亲水性成分，当遇到水分时水分可由孔隙迅速进入片剂内部，导致片剂的速溶。
       喷雾干燥工艺在压片时要加入崩解剂和泡腾崩解剂，片剂遇水后，由于崩解剂的吸入膨胀和泡腾剂等所产生的气体的膨胀作用，而导致水分迅速进入和片剂的快速崩解。同时，由于片剂中的明胶或蛋白质等遇水溶解后产生静电荷，相互之间产生了斥力，导致了颗粒之间的相互排斥，这也提高了片剂的崩解溶解速度。
       直接压片工艺制备的速溶片大部分成分均为水溶性，而且所用填充剂粒度极小，可保证其在短时间内的速溶。压片时引入的引湿剂具有强烈的吸水膨胀作用，能使水分快速进入片剂内部，此时片剂无论是在外部还是内部都开始迅速溶解。
       ■口腔速释片制备工艺
       骨架材料的组成。冷冻干燥、固体溶液及喷雾干燥工艺都要制备高孔隙率的药物支持骨架。支持骨架的成分一般可选择明胶、糊精、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮等高分子聚合物，其中明胶是最常用的骨架成分，其作用是形成玻璃状无定形结构，使骨架具有一定的强度和弹性。另一类骨架形成成分是包括甘露醇、葡萄糖、半乳糖、环糊精等碳水化合物，其作用一是稳定骨架，二是提高骨架溶解速度，三是使骨架具有一定硬度和美观性，常用的是甘露醇。
       主剂加入的时机。不同的制备方法要求主药加入的时间各不相同。冷冻干燥工艺原则上加入主药可在骨架形成之前，亦可在骨架形成之后加入。一般常选择在冷冻固化之前加入主药。固态溶液技术必须在骨架形成之后加入主药，否则会导致主药的损失。喷雾干燥技术在骨架形成前或后加入主药均可。直接压片技术主药加入的时机同制备传统口服片剂。
       上述几种制备工艺中，冷冻干燥工艺较为成熟，临床效果理想，但具有成本高、需大型冻干设备、生产同期长、孔隙均一性欠佳、不能掩盖药物不良味道等缺点；固态溶液技术，片剂强度较上法为高，且孔隙均一，但溶剂、药物的选择有一定限制，成本高、主剂多需在骨架形成后加入；喷雾干燥工艺片剂强度大，完整性好，但工艺较复杂，药物及辅料选择范围受限；直接压片工艺，成本低，制备工艺简单，但药物剂量不宜过大，且需控制辅料流动性。