新型维生素D激动剂马沙骨化醇

       2004-09-29
       马沙骨化醇（maxacalcitol）是一种新型的维生素D激动剂，用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进引起的维生素D代谢异常症状。
       ■药理作用
       本品对正常牛甲状旁腺细胞和由慢性肾功能衰竭引起的继发性甲状旁腺功能亢进患者的甲状旁腺细胞显示抑制甲状旁腺激素（PTH）分泌的作用，其效果与骨化三醇相当。在肾功能衰竭模型动物（摘除5/6肾的大鼠、结扎肾动脉的狗）上，本品在不引起血清钙水平升高的情况下，仍可显示对PTH分泌的抑制作用。用肾炎大鼠研究了本品对继发性甲状旁腺功能亢进所致骨病变的疗效，认为本品可减少代谢亢进导致的骨骼改变。此外，对狗肾功能衰竭模型的骨病变有抑制纤维性骨形成的作用。对正常大鼠和肾功能衰竭的大鼠，本品抑制甲状旁腺素质原（prepro－PTH）mRNA的表达。此外，本品作用于成骨细胞样细胞，可促进骨钙素基因的表达。
       ■药动学
       6例健康成年男子一次静脉内给予本品3.3微克和6.6微克后，药代动力学参数分别为：药时曲线下面积（AUC）为354±135皮克·小时/毫升和795±192皮克·小时/毫升；半衰期为108.1±45.9分钟和138.7±39.9分钟；清除率每小时为237±70毫升/毫克和174±50毫升/毫克；分布容积为259±48毫升/千克和362±32毫升/千克。在维持透析下，伴有继发性甲状旁腺功能亢进的14例病人，在26周内每次透析时给予本品10～17.5微克，结果与第1次相比，最终1次给药时的AUC有下降倾向，半衰期也有缩短倾向。但与健康人相比，消除并不慢。
       ■临床应用
       在以慢性肾功能衰竭引起的继发性甲状旁腺功能亢进的透析病人为对象的Ⅱ期后期临床双盲对照研究（安慰剂、本品1次5微克、10微克和15微克，每周3次，由透析回路静脉侧给药）中，以完整PTH及PTH改善度作为临床效果评价，认为其有用度及剂量有明显的相关性。此外，虽然抑制完整PTH的效果，10微克的给药剂量比5微克好，与15微克相同，但使血清钙水平升高的作用10微克却比15微克小，与5微克类似。
       在以慢性肾功能衰竭透析患者为对象的Ⅲ期临床双盲对照试验（安慰剂、本品1次5微克及10微克，每周3次，由透析回路静脉侧给药）中，PTH改善度、全面改善度及有用度，本品组比安慰剂组明显为优，显然对改善继发性甲状旁腺功能亢进是有效的。
       长期给药可观察到血清钙水平上升，说明使用本品有持续的抑制PTH效果。
       ■不良反应
       本品的主要不良反应为高钙血症，其次是瘙痒感、肌酸激酶（CK）水平上升、焦躁感及肌红蛋白、乳糖脱氢酶、血清无机磷水平上升和白细胞分化的淋巴细胞异常、嗜酸白细胞异常、失眠等。