弹性蛋白酶抑制剂西维来司钠

       2004-04-29
       西维来司钠(Sivelestat Sodium)是新近研究成功的弹性蛋白酶抑制药，能选择性抑制弹性蛋白酶，抑制肺泡炎症细胞浸润，对弹性蛋白酶引起的血管内皮细胞损伤和肺损伤具有保护作用。
       ■药理作用
       西维来司钠能选择性抑制弹性蛋白酶，不仅在体外能抑制弹性蛋白酶引起的肺血管内皮细胞对蛋白通透性的增高，而且静脉滴注能抑制弹性蛋白酶引起的大鼠的出血性肺损伤。在各种急性肺损伤模型中，预防性或治疗性静脉注射西维来司钠，能够改善肺泡出血、蛋白渗出及肺血管通透性增高等病理改变。该药通过选择性抑制急性肺损伤引起的中性粒细胞释放的弹性蛋白酶，从而抑制其引起的血管内皮细胞和上皮细胞的蛋白通透性增高及基膜的破裂，改善肺泡出血、蛋白渗出及肺血管通透性增高等病理改变。
       和内源性蛋白酶抑制物比较，低分子量的西维来司钠能够到达中性粒细胞和组织的间隙，并且其抑酶活性也不受活性氧影响，可在炎症局部位置有效抑制弹性蛋白酶。因此，推测西维来司钠对肺损伤的作用效果和抑制弹性蛋白酶的活性有关，进而改善肺功能。
       ■药代动力学
       西维来司钠静脉滴注(每小时0.5mg/kg)两小时后，血药浓度达11.678μg/ml，AUC为61.113(μg·h)/ml，消除半衰期分别为T1/2(2~6h)为131.4分钟和T1/2(6~10h)为199.9分钟。本品持续静脉滴注(每小时0.2mg/kg)时的平均稳态血药浓度为12.9μg/ml。该药主要在肝脏水解代谢，其代谢与细胞色素P450无关;主要经由尿液排泄,静脉滴注本品(每小时0.5mg/kg)两小时，24小时后尿中排出原型药物的81.0％、48小时后排出原型药物的84.5％。药物与血浆蛋白的结合率为99％,药物在血浆或全血中较稳定，可能是因为血浆蛋白对其有稳定作用。本品的口服生物利用度低，主要原因是由于小肠的首过效应较明显，包括在肠液中的代谢。
       ■临床应用评价
       西维来司钠可抑制由中性粒细胞释放的弹性蛋白酶，降低蛋氨酸残基的自由基氧化，改善伴有全身炎症反应综合征的急性肺部损伤者的呼吸功能，缩短患者使用呼吸机的时间，降低安装呼吸机引起的压力性损伤及呼吸道感染的并发率，改善全身炎症反应综合征及特发性肺纤维化等引起的肺部损伤，还能使病人尽早脱离危险期，从重症监护病房中撤出。该药可用于治疗伴有全身性炎症反应综合征的急性肺损伤。
       一项179例全身性炎症反应综合征的肺功能障碍患者参与的多中心双盲临床研究显示，使用西维来司钠每小时0.01、0.05或0.20mg/kg的3个剂量组，连续5日静脉滴注。168例受试者中，获得中等程度以上改善的分别为42.1％(24例/57例)，46.6％(27例/58例)和54.7％(29例/53例)。
       一项规模较大的试验对230例伴有急性肺损伤的全身性炎症反应综合征患者应用西维来司钠双盲对照随机试验，研究西维来司钠的有效性和安全性。患者被随机分为高剂量组[0.160mg/（kg·h)]或[低剂量组(0.003mg/（kg·h)]，疗程14天。结果表明高剂量组81例(71.1％)、低剂量组60例(55.6％)患者病情有适度或明显改善；两组间的生存率差异无显著性，但高剂量组患者从重症病房的撤出率明显高于低剂量组(P<0.05)；同时高剂量组对缩短患者使用呼吸器的时间、降低安装呼吸器引起的压力性损伤较低剂量组有明显趋势(P<0.05)；高剂量组和低剂量组副作用发生率分别为18.6％和31.2％,肝损伤发生率分别为14.3％和17.9％。表明给予西维来司钠0.160mg/(kg·h)，能够改善呼吸功能，缩短患者使用呼吸器的时间，降低安装呼吸器引起的压力性损伤及呼吸道感染症的并发率，改善全身性炎症反应综合征引发的急性肺损伤。
       ■不良反应和注意事项
       此药常见不良反应包括AST(GOT)、ALT（GPT）升高等肝功能检测值异常，碱性磷酸酶升高，胆红素升高，白细胞减少以及嗜酸粒细胞增加；罕见不良反应有呼吸困难和重症白细胞减少。对本品过敏者禁用。妊娠或可能妊娠的妇女应慎用，哺乳期妇女应避免用药。尚未确立婴幼儿使用本品的安全性，故婴幼儿应慎用。
       西维来司钠应在患者肺功能障碍发生后72小时内使用。该药不能取代普通急性肺功能障碍的治疗方法(如抗菌药物、改善循环血液量以及改善呼吸等)，对原发疾病应采取适当的治疗措施，对多脏器(4个以上)功能障碍患者、并发外伤的急性肺功能障碍患者及并发严重慢性呼吸系统疾病患者用药应慎重。另外，药物调配时应避免与氨基酸输液混合；使用含钙的输液稀释本品会使溶液产生沉淀。