核苷酸逆转录酶抑制剂替诺福韦

       2004-08-23
       替诺福韦（tenofovirdisoproxil，Viread）是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。
       ▲药理作用
       本品是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗HIV－1的活性。本品的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入DNA中终止DNA链。在体外，本品可有效对抗多种病毒，包括那些对核苷类逆转录酶抑制剂耐药的毒株。在体外，本品对野生型HIV－1的IC50为1.6微摩尔，对HIV－2为4.9微摩尔，对HBV为1.1微摩尔。
       ▲药代动力学
       替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此进行酯化、成盐，成为替诺福韦酯富马盐酸。替诺福韦酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，替诺福韦然后被转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。给药后1～2小时内替诺福韦达血药峰值。本品与食物同服时生物利用度可增大约40％。替诺福韦双磷酸盐的胞内半衰期约为10小时，从而使之适用于1天给药1次。由于本品和替诺福韦均不经cyp450酶系代谢。因此，由该酶引起的与其它药物间相互作用的可能性很小。本品主要经肾小球过滤和主动小管转运系统排泄，约70％～80％以原形经尿液排出体外。
       ▲临床应用评价
       多项安慰剂对照试验验证了本品与稳定的抗逆转录病毒药物联用的疗效。
       在一项有186例HIV－1感染者参与的研究中，病人接受安慰剂或本品3种剂量（75、150或300毫克）中的一种，联合其它抗逆转录病毒药物，用药24～48周。24周时血浆HIV－1RNA水平对数值的加权时间平均值较基础值变化为安慰剂组增高0.02，而本品治疗组减低0.58。且反应一直持续着，至48周时本品组较基础值的变化为减低0.62。
       在另一项550例病人参与的研究中，病人平均基础血浆HIV－1RNA水平对数值为3.4拷贝/毫升，平均基础CD4细胞计数为427/毫升。研究中病人接受安慰剂或本品245毫克，用药24周。24周时，前一指标安慰剂组和本品治疗组分别下降0.03拷贝/毫升和0.61拷贝/毫升。CD4细胞计数的加权时间平均值亦较基础值有显著变化，本品组上升13/毫升，而安慰剂组下降11/毫升。此外，在24周时，本品组45％的病人的病毒负荷低于可检测阈，而安慰剂组为13％。
       这些研究还显示，对核苷类逆转录酶抑制剂敏感性下降的大部分毒株，对替诺福韦有响应。对替诺福韦敏感性下降或对核苷类逆转录酶抑制剂敏感x交叉下降的可能性较小。
       一般而言，本品易于耐受。与核苷类逆转录酶抑制剂不同，本品不会引起骨丢失、外周神经病或胰腺炎。
       ▲不良反应
       两项研究中，本品组近1/3的病人出现不良反应，但这一发生率与对照组相似。本品常见的不良反应包括：轻至中度的胃肠道不适（常见的有腹泻、恶心、呕吐和胃肠胀气）；代谢系统的低磷酸酶血症（1％发生率）、血清磷酸盐轻至中度下降（研究中24周时本品组为12％，对照组为7％，58周时本品组为15％）。有发生乳酸性酸中毒的危险。