细胞色素P450酶与用药选择

       2004-12-22
       药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互作用。药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄4个阶段，其中代谢性相互作用发生率最高，约占药动学相互作用的40％，具有非常重要的临床意义。药物代谢的主要场所是肝脏，肝脏进行生物转化则依赖于微粒体中的多种酶系，其中最重要的是细胞色素P450混合功能氧化酶（简称CYP450），而在CYP450中最重要的是CYP3A4亚族，参与约占该酶系中全部药物代谢的50%，CYP2D6约占30%，CYP2C9约占10%，CYP1A2约占4％，CYP2A6和CYP2C19分别约占2％，它们参与人体中约300余种药物的代谢。
       CYP450可受遗传、年龄、机体状态、营养、疾病、吸烟、饮酒等各种因素的影响，尤其是药物，能够显著影响药酶的活性。诱导药酶活性增强（称酶促作用），使其他药物（称底物）或本身代谢加速，导致药效减弱（但可使前体药物更快发生药效）的药物，称为药酶诱导剂。抑制或减弱药酶活性（称酶抑作用），减慢其他药物（底物）代谢，导致药效增强的药物，称为药酶抑制剂。目前，由于对用药者还不能普遍地开展相关基因遗传多态性检测，用基因芯片检定整个人类基因寻找药效相关的多态性点位的做法也不切实际，因此，为减轻或避免代谢性药物相互作用的发生，最简便易行的方法是合理选用药物，而考虑CYP450酶至关重要。
       ■大环内酯类抗生素
       该类抗生素为14～16元环的内酯化合物，结构中心连有2～3个氨基糖，在肝脏经CYP3A4代谢，脱去氨基糖分子中叔胺基的N－甲基，此代谢物再与CYP450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃复合物而使药酶失去活性。一般14元环的红霉素、克拉霉素、乙酰竹桃霉素等与CYP3A4形成复合物的作用最强，发生不良反应也最严重；罗红霉素和16元环的交沙霉素、美欧卡霉素、螺旋霉素等次之；最弱的为15元环的阿奇霉素和14元环的地红霉素等。与CYP3A4底物如特非那定、茶碱、阿司咪唑、环孢素、部分钙通道阻滞剂、部分3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG－CoA）还原酶抑制剂、唑类抗真菌药等合用，应选择阿奇霉素或地红霉素，而不应选用红霉素或克拉霉素。
       ■抗真菌药
       酮康唑、咪康唑、克霉唑中的杂环氮原子能与CYP450血红素中的铁原子直接结合，从而抑制CYP450的活性。而特比萘芬和萘替芬结构中不含杂环氮原子，与CYP450的结合较少，因而不易发生相互作用。酮康唑、伊曲康唑为CYP3A4的强抑制剂（也是CYP3A4的底物），能使CYP3A4的底物如特非那定、阿司咪唑、西沙必利的血药浓度升高，显著延长Q－T间期，使一些敏感的病人最终发生尖端扭转型室性心动过速而致死。同时，还可使抗焦虑药物咪达唑仑、三唑仑等发生过度镇静；使环孢素和他克莫司发生氮质血症；使HMG－CoA还原酶抑制剂发生横纹肌溶解；使甲泼尼龙发生肾上腺功能抑制；使苯妥英、奎尼丁发生中毒；使华法林发生出血；使一些钙通道阻滞剂发生心率加快、血管扩张以及血压过度降低；使磺脲类降糖药发生低血糖等。氟康唑对CYP3A4的抑制作用较弱，特比萘芬与CYP3A4的结合较少，故而与上述各药合用时应选择特比萘芬、萘替芬或氟康唑。氟康唑对CYP3A4、CYP2C9有抑制作用，对CYP3A4的抑制作用每日用量大于800毫克才可能发生，故而临床意义不大。与CYP2C9的底物如苯妥英、华法林、部分抗肿瘤药等合用则会发生临床意义显著的相互作用。而伊曲康唑对CYP2C9无抑制作用，则可用伊曲康唑或特比萘芬替代之。洛沙坦经CYP2C9代谢激活而产生降压作用，如与氟康唑合用，洛沙坦的代谢则受到抑制，影响洛沙坦疗效的发挥；与伊曲康唑合用，洛沙坦的疗效无显著影响。
       ■H1受体拮抗剂
       阿司咪唑由CYP3A4代谢。特非那定为前体药物，主要由CYP3A4代谢为特非那定酸（非索非那定）后发挥抗组胺作用。非索非那定对心脏的毒性比特非那定显著为低。特非那定与CYP3A4抑制剂如大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药、H2受体阻滞剂、皮质激素、口服避孕药等合用时，由于代谢受阻，两药血药浓度明显上升，产生心脏毒性，替代产品为苯海拉明和非索非那定。苯海拉明是CYP2D6抑制剂，对CYP3A4无影响，但不应与CYP2D6底物合用，可用特非那定或阿司咪唑替代。西替利嗪、氯雷他定也由CYP3A4代谢，但它们与CYP3A4的亲和力比特非那定、阿司咪唑小，因而发生相互作用的比率也就较少。
       ■H2受体拮抗剂
       西米替丁含咪唑环，与CYP450有较强的亲和力，是一类非选择性的药酶抑制剂，可显著抑制CYP2C亚族和CYP1A2的活性，与华法林、苯妥英、茶碱、苯巴比妥、安定、普萘洛尔等合用有相互作用。雷尼替丁的结构中含呋喃环，它与CYP450的亲和力远小于咪唑环，因此与上述各药合用很少发生相互作用。法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁对肝药酶的抑制作用远低于西米替丁。因此，与H2受体拮抗剂合用时，如与CYP450有相互作用的应避开西米替丁，特别是当与CYP2C、CYP1A2的底物合用时更需谨慎，可选择雷尼替丁、法莫替丁等替代。
       ■质子泵抑制剂
       奥美拉唑主要经CYP3A4、CYP2C19代谢，同时也是CYP1A2的诱导剂，可与卡马西平、安定、苯妥英、茶碱、咖啡因、华法林等发生相互作用。喷妥拉唑与CYP450的亲和力比奥美拉唑小得多，而且它有经硫酸基转移酶Ⅱ相代谢的旁路，故发生药物相互作用的风险性最小，可代用之。
       ■HMG－CoA还原酶抑制剂
       洛伐他丁、辛伐他丁、阿托伐他丁、西伐他丁经CYP3A4代谢激活后才产生药理活性，而普伐他丁代谢率最小，氟伐他丁主要经CYP2C8/9代谢。因此，本类药物与CYP3A4抑制剂或底物合用时应首选氟伐他丁或普伐他丁，否则较易发生肌病和肌酸激酶水平升高等不良反应。但与CYP2C8/9的底物（如沙坦类药物）合用时，则应避免选用氟伐他丁。
       ■抗抑郁药
       文拉法新对CYP450的抑制作用最弱，与抗抑郁药合用时文拉法新最为安全。氟西汀、去甲氟西汀、帕罗西汀对CYP2D6的抑制作用最强，故应避免与CYP2D6的底物合用，文拉法新和氟伏沙明是安全的替代药品。抑郁症病人用阿司咪唑、西沙必利治疗时，应避免与CYP3A4抑制剂氟西汀、氟伏沙明合用，而帕罗西汀、文拉法新是安全的替代产品。氟伏沙明是CYP1A2的强抑制剂，与咖啡因、氯氮平、茶碱、氟哌丁醇等相互作用较为显著，而氟西汀、帕罗西汀、文拉法新则是替代产品。
       ■苯二氮(艹卓)类安定药
       咪唑二氮(艹卓)、佳乐定、三唑仑均是CYP3A4、2C19的底物，与CYP3A4、CYP2C19抑制剂合用时会发生显著的相互作用。而氯羟去甲安定主要经葡醛化结合反应代谢清除，羟基安定有其他的代谢旁路，而且无明显的首过效应，因而氯羟去甲安定和羟基安定是安全的替代药物。
       代谢性药物相互作用具有极为重要的临床意义，在药物合用时，掌握各种药物代谢的酶学基础、结构特征、代谢途径、与肝药酶的结合和催化能力、药酶的底物、诱导剂和抑制剂等，合理选用同类产品，能避免和降低代谢性药物相互作用的发生，这一简便易行的方法具有显著的社会效益和经济效益。