肌苷能修复中枢神经损伤

       2004-09-22
       肌苷为腺嘌呤核苷酸分解的代谢中间产物，长期被认为是“无活性物质”，多用作某些疾病的能量补充。近几年国内外研究认为，肌苷在中枢神经系统损伤及修复过程中有保护神经细胞和促进神经细胞突起生成的重要作用。
       ■肌苷生成代谢的再认识
       在神经系统，腺嘌呤类物质除了传递神经细胞间信息和调节突轴前后膜嘌呤能受体外，还具有诱导神经分化和死亡，促进胶质细胞合成，分泌神经营养因子等功能。腺嘌呤核苷酸在腺苷酶催化下生成腺苷，还可在嘌呤脱氨酸作用下生成次黄嘌呤核苷酸，后者经核苷酸酶去磷酸并加一分子水后又可生成肌苷。肌苷经核苷磷酸化酶（PNP）分解成次黄嘌呤和1－磷酸核糖，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶催化下，经黄嘌呤最终生成尿酸。
       1－磷酸核糖在磷酸核糖变位酶作用下转变成5－磷酸核糖，后者在磷酸核糖焦磷酸合成酶作用下生成磷酸核糖焦磷酸，可参与嘌呤核苷酸的从头合成过程。次黄嘌呤则在磷酸核糖焦磷酸参与下生成次黄嘌呤核苷酸，再进入嘌呤核苷酸的补救合成途径中，可使细胞利用现成的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸。因此，肌苷可通过其代谢产物参加到嘌呤核苷酸的从头合成及补救合成途径中，为能量合成提供物质基础。研究表明，肌苷在体内外均可促进缺血缺氧心肌细胞三磷酸腺苷（ATP）的合成，加速缺血再灌注后损伤心肌细胞的修复。
       ■保护神经细胞和胶质细胞
       研究证明，肌苷在体外可有效保护缺氧条件下的皮层星形胶质细胞和神经细胞，在体内可提高视神经切断后视网膜神经节细胞的成活率，减少局灶性脑梗死造成的神经细胞死亡。第四军医大学神经科学研究所利用高浓度Zn2＋在体外对PC12细胞和原代培养的皮层神经细胞造成损伤后，应用肌苷显著提高了细胞的存活率。此外，还发现肌苷对神经细胞的直接保护作用与细胞核内的多聚二磷酸腺苷（ADP）－核糖聚合酶（PARP）有密切关系。PARP为存在于多数真核细胞中的一种修饰酶，可选择性地识别损伤断裂的DNA片段而被激活。由于肌苷与NAD＋（PARP的底物）的部分分子结构非常相似，因此可能作为PARP的竞争性抑制剂，通过抑制PARP来阻止能量的耗竭，起到保护神经细胞的作用。肌苷在裂解生成1－磷酸核糖的同时，还可产生黄嘌呤和代谢终产物尿酸，浓度适中的尿酸则是过氧亚硝基阴离子和其他氧化自由基的有效清除剂。因而肌苷还可能通过减少细胞内自由基的蓄积，直接或间接保护神经细胞和胶质细胞。
       ■促进神经细胞突起生长
       Brauman等在研究环腺苷酸（cAMP）细胞培养液的代谢产物过程中发现，作为cAMP代谢产物之一的肌苷，能促进神经生长因子诱导的PC12细胞突起进一步生长。之后又发现它有促进神经细胞突起生长的作用；促进离体金鱼视网膜神经节细胞轴突的生长和轴变再生相关蛋白的表达；在体内促进成年大鼠未损伤侧大脑皮质运动区锥体细胞轴突出芽，并生长到损伤侧颈髓部位已溃变的白质区域；在成年大鼠单侧脑梗死后，可促进未损伤侧神经元轴突向患侧生长并改善其行为表现等。国内研究也发现，机械损伤PC12细胞的突起后，肌苷可使长突起绝对长度明显增长，尚可非常明显增加长突起和分枝突起的细胞数目。
       肌苷还可能通过有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）和磷酯酰肌醇-3激酶（PI-3K）来促进突起生长。肌苷在促进PC12细胞机械损伤突起的再生及出芽的同时，亦可明显提高磷酸化MAPK免疫阳性细胞的数目，提示肌苷促进突起再生的作用可能与激活MAPK通路有关。