生肌中药实验研究进展

       2004-12-23
       肌，狭义称为肌肉，广义包括骨、脉、筋、肉、神经、皮肤、黏膜等组织。生肌，即应用益气、补血、滋阴、助阳等扶助正气药物，内服或外用，营养骨、脉、筋等组织，加速细胞再生、组织修复。现代病理学认为溃疡伤口的愈合是再生的肉芽组织的充填及上皮组织覆盖而愈合的过程，“生肌”就是促进这个过程的完成。到目前为止，在促进慢性难愈性创面的愈合方面，生肌类中药对于慢性难愈性创面确有疗效，但其作用机制不清，因此生肌中药近年来的实验研究主要集中于研究其在创面愈合，特别是在慢性难愈性创面中的作用机制。据第四军医大学西京医院整形外科和中医科专家归纳，生肌中药对创面愈合的机制研究进展情况如下：
       ■对创面生长因子的作用
       生长因子在创面愈合中起着起始、调节与控制的重要作用。它不仅参与炎性细胞趋化与促进成纤维细胞、血管内皮细胞增殖与基质的形成，而且对后期的组织改建亦有重要影响。南京中医药大学附属医院姚昶等利用生肌玉红膏研究其对小鼠创面中的bFGF含量影响，结果在创面修复的炎症和增殖期，生肌玉红膏可显著增加bEGF水平，从而促进创面胶原的合成和上皮的生长；在塑型期，又降低bFGF水平，促进超常增生胶原降解，使其排列有序，减少瘢痕形成。
       上海中医药大学李斌等应用复黄生肌愈创油膏作用于大鼠溃疡模型，结果使局部创面组织表皮生长因子受体（EGFR）增加，并以此推断复黄生肌愈创油膏有促进局部创面组织细胞（巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞等）分泌生长因子的作用。黑龙江中医药大学李令根等证明壳聚糖中药复合药膜（含有紫草、当归、白芷、血竭、珍珠等中药有效成分及基质壳聚糖）可以促进大鼠体表溃疡创面的VEGF水平升高。哈尔滨市中医院王春明等也证明，生肌软膏可以促进大鼠创面VEGF水平升高。
       ■促进创面的血液循环
       动脉缺血、静脉瘀血和局部的失神经或神经病变是慢性难愈性创面的直接原因，创面局部的成纤维细胞和表皮细胞的分裂繁殖速度减慢和细胞外基质合成减少、分解加速是创面经久不愈的病理基础，因而促进创面的血液循环对于促进创面愈合非常重要。上海中医药大学附属龙华医院章学林等发现复黄生肌膏作用的大鼠创面的肉芽温度与周围皮肤温度之差明显高于不给药的对照组，间接证明生肌中药可以改善创面的血液循环。
       ■对创面成纤维细胞及Ⅰ、Ⅲ型胶原的作用
       有研究表明，成纤维细胞是创面愈合过程中的主体细胞，其生物学效应在创面修复中起着至关重要的作用，成纤维细胞所合成的胶原是细胞外基质的主要成分，胶原代谢的结果直接影响创面的修复质量，在创面愈合过程中起主要作用的是Ⅰ、Ⅲ型胶原，Ⅰ型胶原起支架作用，Ⅲ型胶原决定胶原纤维的直径大小和弹性好坏，Ⅰ、Ⅲ型胶原含量的比值关系到最终的修复结果。因此研究生肌中药对创面中成纤维细胞及Ⅰ、Ⅲ型胶原的作用是解释其作用机制的重要方法。魏振东等通过对中药去腐生肌散促进实验动物皮肤溃疡修复作用的病理观察发现，术后12天，中药治疗组较凡士林纱布换药的对照组成纤维细胞不但数量增多，而且功能活跃，胞体增大；术后15天成纤维细胞粗面内质网发达，游离核糖体含量丰富，间质中含较多纤细的胶原纤维。更有多项研究证实，生肌中药使创面中成纤维细胞增多，促进细胞增殖，使细胞增殖周期启动，细胞有丝分裂加速，功能活动加强。上海中医药大学董莉等采用体外培养创面肉芽组织成纤维细胞，以乳鼠皮肤成纤维细胞作对照，加入生肌方、化瘀方及生肌化瘀方大、小剂量药物血清，检测成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型胶原的含量。结果生肌方能够明显提高创面成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型胶原的含量；化瘀方能够降低创面成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型胶原含量，生肌化瘀方大、小剂量组Ⅰ、Ⅲ型胶原含量与正常组比较无显著性差异。因此认为生肌化瘀方能够促进创面修复，其可能的作用机制是通过调节Ⅰ、Ⅲ型胶原的比值来调控Ⅰ、Ⅲ型胶原代谢。
       ■调节创面免疫功能
       创面愈合中首先应激反应动员骨髓提前释放出的幼稚单核细胞，中性粒细胞和淋巴细胞入血，由于毛细血管的通透性增加与多种化学趋化因子的作用造成大量炎性细胞局部浸润。创面的中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞是创面的主要免疫活性细胞。李秀兰等用生肌膏作用于兔感染创面模型后，观察到创面在换药后7~14天出现全血中性粒细胞高峰，与对照组有显著性差异。提示外用生肌中药可激活中性粒细胞，使其出现呼吸暴发，增强其氧化代谢功能。山东大学医学院李应全等应用生肌愈皮膏作用豚鼠创面，发现可增加腹腔巨噬细胞的吞噬率和吞噬指数，并提高豚鼠淋巴细胞转化百分率，从而增强创面的免疫功能。王春明等也证明，应用生肌软膏后创面的巨噬细胞明显增多。有研究观察祛腐生肌软膏对大鼠疮疡模型作用，发现可增加补体C3、IgA及IgM的含量，增加脓性分泌物中溶菌酶含量，并增加胸腺指数及脾脏指数的作用，从而增强创面免疫力，促进愈合。
       ■对纤维结合蛋白（FN）的影响
       FN是一种相对分子质量约为450000的大分子糖蛋白，与胶原具有特别的亲和力。参与伤口愈合的全过程，在创面修复的许多环节中都起着重要作用，FN含量的提高有利于创伤愈合。其作用主要有：参与凝血，促进血小板的积累与黏附；对细胞具有化学趋化与迁移作用，可加速创面的清创，促进肉芽形成，加速创面上皮化；非特异的调理作用；在细胞的移行、上皮化过程中起支架作用。而生肌中药可有效的提高血清及创面组织中FN含量，从而促进创面愈合。
       ■对创面微量元素、pH值的影响
       创面营养、微量元素、pH值对于创面愈合起一定作用，不可忽视。李斌等研究发现，复黄膏作用大鼠创面后组织中Zn含量明显升高，而Cu含量不变，因此生肌中药对Zn创面趋化作用影响是其促进创面愈合的机制之一。陈建锋等发现，应用生肌中药可使创面pH值由碱性转为酸性，有利于创面愈合。