泊洛沙姆尽显五大辅料功效

       2005-06-27
       前不久，天津爱勒易医药材料科技有限公司的技术人员成功研制出新型药用辅料泊洛沙姆，为此种辅料在我国制药工业中的规模化生产与应用奠定了技术基础。作为新一代的药用辅料，泊洛沙姆在国外药物制剂中已得到广泛使用，目前国内市场对泊洛沙姆的需求也在逐年增加。但由于价格昂贵，国内仅有少量进口应用于科研、试验当中。
       泊洛沙姆[美国《国家处方一览表》（NF）名为Poloxamer]是一种由聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚而成的新型无毒辅料，其对皮肤黏膜无刺激性和过敏性，能增强难溶性药物的溶解度，可供肌肉、皮下、静脉注射应用。此外，泊洛沙姆还具有热敏溶胶-凝胶转变特性，在较低温度时为液体，在接近人体温度时呈软凝胶状，在肌肉或皮下可形成药物储库，使药物缓慢释放吸收。同时，泊洛沙姆对油脂有很强的乳化作用，可将一些油溶液乳化形成O/W型乳剂或复乳剂供静脉注射，具有一定的靶向作用。通过近年对泊洛沙姆在药物制剂中的研究发现，这种新型药用辅料具有以下五个方面的功效。
       ■提高直肠给药吸收率
       以Poloxamer和生物黏附聚合物为基质的凝胶直肠给药系统，易于肛门给药，而且对直肠组织有黏膜黏附性，也不会在用药后渗漏。通过双氯芬酸钠poloxamer凝胶剂与双氯芬酸钠固体栓剂比较发现，前者能明显提高双氯芬酸钠的初始血浆浓度，缩短其达峰时间（Tmax），提高吸收速度。
       由于双氯芬酸钠能提高胶凝温度、削弱凝胶强度与生物黏附力，并可与生物黏附聚合物产生沉淀，但氯化钠的作用正好相反，含有1％氯化钠的poloxamer凝胶剂的药物不会沉淀，易于插入直肠而不会渗漏，可在实验鼠的直肠保留6小时以上。因此，加有氯化钠的双氯芬酸钠poloxamer凝胶直肠给药系统是一种物理稳定性高、使用方便、药效高的给药系统。
       ■增进肿瘤化学药物疗效
       研究发现，PoloxamerP85型在细胞表达多重抗药相关蛋白1（MRP1）和多重抗药相关蛋白2（MRP2）中具有明显的化学敏化作用，并同时在细胞聚集和长春碱、阿霉素的细胞毒作用方面均起作用。其机制包括三个方面：作用于ATP；降低细胞内谷胱甘肽（GSH）水平；降低胞内MRPATP酶和谷胱甘肽-S-转移酶(GST)的活性。
       P85可增加长春碱和阿霉素在过度表达MRP细胞的聚集，因而明显提高它们的细胞毒作用；P85还可使药物对过度表达MRP1和MRP2的细胞敏化，从而使其在具有抵抗机制的肿瘤化学治疗方面有用武之地。
       Poloxamer阻滞共聚物是另一种有多重作用的高效给药系统，药物包裹在以Poloxamer为基质的微囊中，其溶解性及代谢稳定性均能得到提高，并可延长药物的循环时间；xamer阻滞共聚物的单聚体与具有多重耐药的癌细胞相互作用可使这些癌细胞对多种抗癌药物敏感，而且Poloxamer共聚物的单分子链、单聚体在BBB和小肠均能抑制药物的外流转运，因此提高了选择性作用于脑部的药物转运率和口服药物的生物利用度。
       在黑色素瘤实验鼠B16F1的病理模型实验中，以肿瘤生长率、动物存活率等为指标，将紫杉醇的poloxamer凝胶剂（paclitaxel-poloxamer407）与碱金属对照组做了比较，结果发现：肿瘤生长率降低了67％，肿瘤体积的倍增时间延长了72％，在给药15天后，pacli鄄taxel-poloxamer407给药组的动物存活率超过91％，而对照组只有58％。由此可见，紫杉醇的poloxamer407型凝胶剂可明显提高紫杉醇以局部给药方式治疗实体瘤的疗效。
       ■调节缓控释制剂释药速率
       在对由聚氧化乙烯（PEO）或聚环氧乙烷（PPO）组成的泊洛沙姆共聚物的研究中——该共聚物是以聚D，L-丙交脂（PDLA）或1-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）为溶剂而制得的控释药库混合物，技术人员发现Poloxamer在浓度和分子量方面的变化对药库内在形态并无大的影响，但其浓度的提高可使蛋白类药物的突释效应大大减少，虽然释放类型仍为典型的突释，但如果Poloxamer的浓度大到超过某个临界点时，则蛋白类药物的释放类型则由突释型转变为持续释药型（缓释型）。
       一氧化氮（NO）通过化学或光化学机制对靶细胞或器官的局部释放，在生物医学领域有着广阔的应用前景，特别是当NO供体结合于非毒性黏性基质中时。多项实验证明：NO供体如S-亚硝基谷胱甘肽（GSNO）和S-亚硝基-N-乙酰半光氨酸（SNAC）可以和PoloxamerF127水凝胶结合，此时NO以热学或光化学的方式释放；对S-NO的键裂光谱监测也显示：与水溶液相比，凝胶化基质（F127）可减少NO的热和光化学释放的初始释放率[2~45毫米（-1）分钟（-1）]，这种稳定作用可由“笼状再结合机制”解释，从而为贮存、处理S-亚硝基硫醇提供了有利条件。因此可得出结论：F127水凝胶可用于S-亚硝基硫醇的NO对靶标部位的热和光化学释放，应用前景广阔。
       ■促进透皮剂的皮肤渗透
       水凝胶被认为是一种最适合离子电渗疗法的基质形式，由于胰岛素为大分子肽类物质（分子量在3～7KDa），在以poloxamer407为基质时可形成胰岛素凝胶，该凝胶具备一定的物理、化学稳定性。体外研究已显示，化学促渗透剂如亚油酸和薄荷酮与离子电渗疗法联合应用时，对胰岛素的皮肤渗透性具有协同促进作用。其中薄荷酮预处理组的血浆胰岛素浓度（PIC）很快可达峰值，但血浆血糖水平（PGL）的下降速度较其他处理组（如亚油酸预处理组）慢，提示在PIC和PGL之间可能无直接的联系。该研究最终证实：单独应用电渗疗法或将其与亚油酸合并应用可使PGL下降36％～40％，而薄荷酮在单独或与离子电渗疗法联用时降糖效果均不理想。但电渗疗法和化学促渗透剂的联合应用比单独应用任何一种方法都会引起更大的皮肤刺激。
       ■延长眼科用药作用时间
       已有研究表明，原位凝胶技术可延长眼科用药的药物作用时间，进而提高其生物利用度。通过采取以眼科给药系统为导向的组织工程学方法，研究人员以N-羟基琥玻酰亚胺（NHS）等为交联剂，使具有单氨基末端的poloxamer(MATP)与透明质酸（HA）耦合交联为共聚物（此共聚物的凝胶化温度取决于HA的含量和poloxamer的浓度），然后再通过体外药物释放实验，结果发现：由于共聚物原位凝胶的形成和HA的黏性特性，可使环丙沙星从poloxamer和HA的水凝胶共聚物中持久释放。