乙肝病毒感染药物治疗近况

       2003-10-20
       目前治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染的药物种类繁多，但疗效各异。现将当前主要用于抗HBV治疗的药物简介如下，以便更好掌握抗HBV治疗的正确策略和方法。
       α－干扰素
       α－干扰素目前被认为是治疗HBV感染疗效较肯定的药物。它的抗病毒作用是通过激活干扰素激活基因，编码产生一系列抗病毒蛋白来完成的。同时它还可调节T淋巴细胞及B淋巴细胞功能，促进巨噬细胞及NK细胞活性，促进细胞表面组织兼容性抗原的表达，从而起到调控免疫应答的作用。使用干扰素治疗应符合：
       （1）HBV复制，即HBsAg阳性及HBVDNA阳性。
       （2）血清ALT异常。笔者经验认为，青壮年病人及HBV感染病程小于4年者及ALT增高在正常值高限2～5倍的病人效果较佳。患者血清胆红素大于正常值上限的2倍、失代偿期肝硬化、有精神病或严重抑郁症史、自体免疫性疾病、有重要器官病变及孕妇忌用α－干扰素。应用干扰素应密切观察其不良反应，如①治疗初期常见感冒样综合征。②消化道症状有恶心、食欲不振、腹泻等。③骨髓抑制可使血象改变，如白细胞和血小板下降。④泌尿与心血管系统反应。⑤如发现少数病人出现抑郁症应立即停药观察。
       关于α－干扰素的用法，2000年9月《病毒性肝炎防治方案》（西安）提出：剂量3～5Mu/次，推荐剂量为5Mu/次，每周3次，皮下或肌肉注射，疗程4～6个月，可根据病情延长至1年。第51届美国肝病学会推荐剂量为干扰素5Mu/次，每天1次，或10Mu/次，每周3次，皮下或肌肉注射，疗程16周。α－干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效报道各异，差别较大。综合国内外一些较权威报道显示，干扰素治疗近期有效率40％～50％，持续性病毒应答（SVR），即HBeAg消失，HBeAb阳转，病毒血症消失，肝脏坏死及病变终止，约30％～40％。
       核苷类药物
       核苷类药物可以直接抑制HBV复制，它包括嘌呤类的泛昔洛韦、更昔洛韦、阿德福韦，以及嘧啶类的拉米夫定等。大多数核苷类药物在体内需先转化为三磷酸形式才能发挥抗病毒作用。大部分核苷类药物抗HBV的有效率低，但拉米夫定及泛昔洛韦作用较强，口服吸收率高，尤其是拉米夫定在国内已广泛使用。
       拉米夫定化学名为2’，3’-二脱氧硫代胞嘧啶，已获50多个国家批准用于治疗慢性乙型肝炎。拉米夫定在细胞内磷酸化后，与dCTP竞争，进入合成中的DNA链，抑制具有逆转录活性的HBVDNA聚合酶，干扰HBVDNA的合成，中止DNA链的延伸，有效抑制HBV的复制。其适应证较为广泛，不仅对HBeAg阳性患者有效，对HBeAg阴性的慢性乙肝患者也有效，甚至对HBV携带者及失代偿期肝硬变、重症肝炎也有效。其副作用较轻，不良反应主要为呼吸道感染样症状（19％）、头痛（22％）、恶心及呕吐（16％）、疲乏不适（26％）、肌痛（8％）、发热（7％）等。其主要缺点是长期治疗导致病毒变异并产生耐药性和停药后反跳。国内报道拉米夫定治疗48周出现YMDD变异率为20.9％。亦有个别病人停药后发生病情恶化致肝衰竭。
       2000年全国拉米夫定临床用药指导小组推荐剂量为：拉米夫定100毫克/天。
       疗程：治疗达到血清HBeAg转换，HBVDNA阴转后，继续维持治疗3～6个月，总疗程约1年。第51届美国肝脏病学会年会介绍，HBeAg阴性，HBVDNA阳性的慢性乙肝病人，经过1年的拉米夫定治疗，大多数不足以被诱导出持续的反应。延长拉米夫定治疗，可使前C区变异的慢性乙肝病人HBVDNA和ALT复常。目前已有报道，拉米夫定联合干扰素治疗，可提高抑制和清除病毒的疗效。
       免疫调节剂
       包括免疫增强剂（如抗乙肝免疫核糖核酸、胸腺肽α1、IL-2、卡介苗、猪苓多糖、左旋咪唑、华蟾素等）和免疫抑制剂（如强的松、硫唑嘌呤等）。目前，临床上用来治疗乙肝病毒感染的主要为免疫增强剂，其作用机制大多为提高机体的细胞免疫，诱导T淋巴细胞分化成熟，诱导内源性干扰素产生，增加IL－2受体的亲和力，部分可激活CD3、CD4和NK细胞。临床治疗常联合其它抗病毒药，疗效报道各有不同。
       治疗性疫苗
       近年研究表明，部分慢性乙型肝炎病人在接种含有HBeAg或其它HBV相关蛋白疫苗后，可检测到特异性免疫反应，并取得抗病毒效果。目前慢性乙肝治疗性疫苗包括蛋白疫苗和DNA疫苗两种。前者包括HBeAg疫苗、GenHevacB疫苗（HBsAg/前S2疫苗）、HBVac－HB1G疫苗（HBsAg免疫复合物）、Theradigm－HBD多肽疫苗（CY：1899）；后者包括编码HBsAg的DNA疫苗、编码HB鄄sAg/前S2（S1）的质粒载体、编码HBcAg或HBeAg的逆转录病毒载体。这些HBV治疗性疫苗能在部分人或实验动物的体内激发特异性体液及细胞免疫，降低血清HBVDNA水平，缩短慢性乙型肝炎病程，并在部分实验动物中诱导出血清抗HBs、抗HBc阳转。不过目前慢性乙型肝炎的治疗性疫苗还处于探索阶段，用于人体的安全性和有效性还需深入研究。国内学者研究认为，对于慢性乙肝病人经皮下注射30微克或更大量的乙肝疫苗（表面抗原），可使慢性乙肝患者中树突细胞功能十分低下者有可能诱生出一定的免疫应答。单用乙肝疫苗，疗效还不令人满意，可采取乙肝疫苗加各种佐剂或其他非特异的免疫调节剂的方法，如乙肝疫苗加各种细胞因子（IL－2、IL－12、GM－CSF等）；乙肝疫苗加左旋咪唑搽剂；乙肝疫苗加卡介苗（微卡、卡介苗素）；乙肝疫苗加卡介苗（微卡、卡介苗素）再加潘生丁。
       其它西药
       2001年英国KepiciogluS等报道，42例慢性乙肝病毒携带者使用消炎痛75毫克/天治疗，服用6个月，疗程结束时，5例HBsAg阴转，22例HBVDNA阳性的病人有20例阴转。以上治疗期间未发现严重不良反应。研究发现消炎痛可抑制前列腺素合成，增强干扰素的抗病毒活性以及IL－2的免疫反应，增强慢性乙型肝炎病人的免疫功能。
       1998年AndreoneP等报道，维生素E300毫克/次，每天2次，服用3个月，治疗12例ALT增高、HBVDNA阳性的慢性乙型肝炎病人，其中10例曾用α－干扰素治疗无效。治疗中4例抗HBe阳性病人因ALT超过正常上限10倍而终止治疗。治疗3个月及9个月后HBVDNA阴转率分别是50％和58％，ALT复常率分别是33％和58％。治疗期间未出现不良反应，其治疗机制尚不明确。
       中药
       中药抗乙肝病毒不可忽视。目前从中药中提取的苦参碱注射液、山豆根（肝炎灵）注射液等一批中药制剂，经实验研究和临床应用，对HBVDNA有一定抑制作用，可促使HBeAg转阴。在辨证论治理论指导下，中药复方不但有抗HBV复制作用，而且能增强患者机体的免疫功能，同时可以保护肝细胞，改善肝细胞损伤。