抗艾滋病药物研发进展全扫描

       2005-03-24
       前不久我国卫生部公布的《艾滋病临床诊疗指南》，为艾滋病临床治疗提供了规范；而我国抗艾滋病药物（简称抗艾药物）齐多夫定(AZT)的首个注射剂型即将于近日上市，为抗艾药物大家族又增添了一名新成员。那么，目前抗艾药物的研发进展如何？日前，记者就上述问题采访了北京的相关专家。
       ■药物研究进展迅猛
       北京万全药业负责研发的药学博士高世静对记者说，自第一个治疗艾滋病病毒（HIV）感染/艾滋病药物AZT于1987年被美国FDA批准上市后，抗艾药物的研发突飞猛进，目前国外已有21个药物上市。自1995年以来，每年都有2～3个新品种上市。
       截至目前，我国已有5种治疗艾滋病的国产药物正式获得批准生产。这5种药物是:齐多夫定、司他夫定、去羟肌苷、奈韦拉平、茚地那韦，其中前3种是核苷逆转录酶抑制剂，奈韦拉平属于非核苷逆转录酶抑制剂，茚地那韦属于蛋白酶抑制剂。它们可以组成4套国际公认的“鸡尾酒疗法”方案用来治疗艾滋病，即齐多夫定＋去羟肌苷＋奈韦拉平、去羟肌苷＋司他夫定＋奈韦拉平、齐多夫定＋去羟肌苷＋茚地那韦、司他夫定＋去羟肌苷＋茚地那韦。
       地坛医院艾滋病防治专家伦文辉教授表示，目前国内外所有的抗艾药物均不能从根本上治愈艾滋病患者，但可以有效延长患者的寿命。
       ■国内研发遭遇瓶颈
       谈到目前抗艾药物研发中的问题，高世静指出，开发一种新药需要投入巨额资金和长达4～8年的研发周期，而对于抗艾药物的开发，还需要相应的病毒株系、动物模型等，这些条件国内并不完全具备。所以，尽管我国对抗艾药物的研究和生产给予政策倾斜，例如简化程序优先审批等，但国内涉足的单位依然不多，原创性的新药研发更是有限。
       国内涉及抗艾药物的制药厂一般是从艾滋病原料药的生产开始的，逐渐延伸到制剂的开发和销售环节。目前国产化的抗艾药物基本都是专利期满的仿制药物，用它们组成的鸡尾酒疗法还不是国际上最推荐使用的疗法，这几个药物的不良反应也较严重，会使患者的用药依从性降低，不利于治疗的开展。
       高世静认为，虽然现在国内研发具有自主知识产权的抗艾药物有一定的难度，但还是可以从新制剂的角度入手，对现有药物进行改造。
       ■国际研发四大热点
       高世静介绍说，目前国际上抗艾药物的研发有4个热点，主要都是针对HIV来进行的：一是侵入和融合抑制剂；二是艾滋病中和抗体药物。三是整合酶抑制剂；四是化学趋化因子受体拮抗剂。前两类药物有望能弥补传统抗HIV药物(多数为化学小分子)的三大缺陷（作用特异性有限，常引起程度不同的各种毒副作用；药物顺应性较差；病毒耐药性比较严重）。
       侵入和融合抑制剂通过阻断HIV表面蛋白GP41与细胞辅助受体CXCR4/CCR5的作用，切断HIV进入人体细胞的途径，从而达到治疗效果。由于这类药物的特异性较好，所以能够产生更好的疗效和更轻微的副作用。同时，它还能与经典的抗HIV药物联合使用。所以，该类药物已经成为未来研究的主要趋势。
       全球第一个侵入和融合抑制剂——T-20于2003年上市。此外，还有10几种该类药物处于不同的临床研究阶段，其中国际上处于临床二期试验的该类药物多达6种，预期将分别在2007年、2008年和2009年获准用于临床治疗。
       第二个研发热点药物近日也有所进展。高世静说，2月25日，美国斯克利普斯研究院和其他研究机构的科研小组在学术期刊《免疫》杂志上报告说，他们已经搞清了一种叫做4E10的HIV中和抗体的结构。这种稀有的人类抗体“能中和近100种来自世界各地的不同HIV株（在实验中）”。
       由于中和抗体是在病毒进入细胞之前破坏病毒的，所以，如果在接触HIV之前体内就有抗体的话，就能够预防HIV感染。研究者希望由此研制出一种能使人产生HIV中和抗体的新疫苗。
       在将HIV-1前病毒DNA整合入宿主细胞基因组的过程中，还存在着必不可少的第三种酶，即除逆转录酶、蛋白酶外的整合酶。整合酶被认为是抗HIV药物作用的新靶点，从而衍生出了一类新的抗艾药物——整合酶抑制剂。
       到目前为止，已经报道的HIV-1整合酶抑制剂主要有以下几类：DNA结合剂、核苷酸类似物及寡核苷酸、硫酸酯化合物、多肽和羟基取代的芳香化合物等。可以预料，不久的将来会有整合酶抑制剂用于临床。
       最新研究显示，化学趋化因子受体作为协同受体，为HIV-1进入细胞所必需。协同受体和CD4+一起形成复合体，病毒包膜蛋白gp120与之结合后发生构象改变，使gp41暴露出来，形成一个杆状的“融合区”结构，插入到靶细胞膜中，导致病毒包膜与细胞膜的融合。基于这一机制，化学趋化因子受体拮抗剂的研究将成为抗艾药物研究的新方向。
       ■蛋白酶抑制剂有待完善
       在艾滋病治疗的联合用药中，蛋白酶抑制剂的作用很重要。据高世静介绍，蛋白酶抑制剂出现于1995年，由于它能迅速降低血浆中HIV-1病毒载量，疗效突出，所以已成为艾滋病联合用药方案的重要组成部分，同时在补救治疗中亦发挥重要作用。
       然而除了具有被证实的疗效之外，蛋白酶抑制剂也还存在许多缺点。首先，它不适用于每一个人；其次，容易产生抗药性；第三，会带来严重副作用，如能够显著改变人体新陈代谢和贮存脂肪的方式。此外，蛋白酶抑制剂还可能杀死一些正常的脑细胞，可能导致中风或者是阿尔茨海默病。据美国疾病控制和预防中心Hoimberg等报告，使用蛋白酶抑制剂可增加HIV－1感染者心肌梗死的发病危险。蛋白酶抑制剂治疗HIV－1感染有效，但可增加高脂血症和高血糖危险，并可导致胰岛素抵抗。
       针对这些缺点，研发人员希望能开发出更可靠的新蛋白酶抑制剂，以及阻止HIV产生抗药性的新办法。目前，研发人员已发现将现有的蛋白酶抑制剂按不同的方式组合起来，能够改进其疗效。比如，有的蛋白酶抑制剂能够减慢药物在肝脏中的代谢，因此可以与其合用来延长其他蛋白酶抑制剂在人体内停留的时间，同时一种蛋白酶抑制剂也许能够帮助降低另一种蛋白酶抑制剂的所需剂量。