青岛海尔药业——针对HPMC多重性合理选择润湿剂

       2005-08-26
       羟丙甲纤维素（HPMC）可作为促溶出和缓释、控释材料等，被广泛应用于固体制剂的生产中。但因其具有多重性的特点，在一定条件下，其用于药物制剂中有时甚至表现出相反的作用。青岛海尔药业有限公司的生产人员发现，在润湿剂种类和浓度的选择和调整上要充分考虑，这样才能发挥HPMC的作用。他们通过合理使用润湿剂以及工艺，以《中国药典》为依据，研制出萘普生缓释片、麦迪霉素薄膜衣片等新产品，并解决了部分片剂溶出度异常的难题。
       ■研制萘普生缓释片
       据该公司技术人员介绍，萘普生是一个良好的抗炎镇痛药物，但由于需长期服用及副作用明显，临床使用受到很大影响。为此，该公司立项研制口服一日一片、24小时有效的缓释片剂，单剂量达500毫克/片。但是设计处方时受限于选用《中国药典》的HPMC(相当于美国药典2906型)，加入量一般不能高于5%，而HPMC作为缓释材料的使用量通常应占总投料量的40%~95%。因此，如何使片剂每片两小时释放量达到20%~40%，6小时释放量达到40%~60%，12小时释放量达到65%以上的要求，成为一个“瓶颈”。为此，他们对处方进行正交设计试验。结果显示，润湿剂的浓度是影响缓释片缓释指标的主要因素。根据试验结果，以80%的乙醇作为润湿剂，加入5%的HPMC，能确保样品达到相关要求。该工艺条件经小试、中试和大生产，均达到缓释片剂的标准。
       ■研制麦迪霉素薄膜包衣片
       麦迪霉素片曾是一线口服抗生素，原料药系日本进口。其处方设计为外加少量HPMC作为促溶出剂，同时选用HPMC作为包衣材料，但试验样品溶出度项目常不合格。经初步分析发现，HPMC混合不均及加入量太少是主要原因。因考虑到原料购买困难，因此技术人员在继续试验时将以前生产的样品直接粉碎后制粒、压片，这样药片表面的HPMC薄膜可直接混入细粉中，作促溶出材料使用。但经检验，该样品溶出度为10%，比返工前下降40%（30分钟）。研究人员进一步分析后发现，返工样品中HPMC在这种工艺条件下已不发挥溶出促进剂的作用，反而形成具有缓释效果的一种骨架结构，其作用已转化为缓释效用。根据这一分析结果，技术人员重新设计处方，将HPMC溶入润湿剂中制软材，60°C干燥，压片，采用丙烯酸树脂包肠溶衣。同时，在生产过程中严格控制工艺参数，试验出合格样品。
       ■增加替硝唑片溶出度
       替硝唑片是一个深度伤口感染的首选抗厌氧菌和抗胃肠道幽门螺旋杆菌感染药物。但在大规模生产时，常出现溶出度不合格的异常现象。如海尔药业公司某生产车间仅根据其促药物溶出性质采取逐渐增加HPMC投料量的办法返工，期望一次合格。但结果是溶出度仍然不合格，同时因辅料的不断加入导致片重和片型越来越大，以致专用的压片和铝塑包装模具不能使用，近3000万片的药物颗粒无法处理，在生产车间积压3个月以上，面临报废处理。
       在解决这一问题时，技术人员依据HPMC的多重性，调整或增加新的不同浓度的润湿剂。在进行大生产返工时，最终采用80%的乙醇作润湿剂制软材，工艺、处方不变，经一次性处理，全部合格。近3000万片药品也顺利投放市场，至今无任何质量反馈，为企业挽回近6000万元的损失。
       ■提高复方磺胺类药片溶出度
       据海尔药业的技术人员介绍，一外贸客户委托加工生产一种复方磺胺类药片，除必须符合《中国药典》要求外，其溶出度指标要求达到90%以上（30分钟）。为此，技术人员在复方磺胺片处方中设计了2%的HPMC作为药物溶出促进剂，同时选定有利于促进HPMC发挥作用的润湿剂，即60%左右的乙醇及淀粉浆，另溶入0.3%的十二烷基磺酸钠，制软材，60℃干燥，压片。最终结果是：实际生产产品10批，各项指标符合合同要求，溶出度>90%。